非洲猪瘟病毒RNA聚合酶复合体结构解析：为疫苗与药物研发开辟新路径

近日，兰州大学动物医学与生物安全学院、中国农业科学院兰州兽医研究所及中国科学院生物物理研究所的联合研究团队，在国际知名学术期刊《Nature Communications》上发表了一篇题为“Structural basis of RNA polymerase complexes in African swine fever virus”的研究论文。该研究揭示了非洲猪瘟病毒（ASFV）RNA聚合酶（RNAP）复合体及其与转录泡结合的三维结构，为深入理解ASFV的转录周期以及疫苗和药物的研发提供了重要的理论基础。

非洲猪瘟是一种由ASFV引起的急性烈性传染病，对全球养猪业构成了严重威胁。ASFV作为核质大DNA病毒，其基因组庞大且转录表达复杂，自身能够编码与真核生物同源的RNAP核心亚基与转录因子，不依赖宿主细胞即可完成转录过程。然而，由于RNAP复合体组成亚基众多，且在不同转录状态下其组成和构象会动态变化，ASFV的转录调控分子机制一直尚不清楚。

图：非洲猪瘟病毒内源RNA聚合酶复合体及延伸复合体结构

此次研究，科学家们利用亲和标签和蔗糖密度梯度离心技术，成功纯化了感染状态下的内源ASFV RNAP，并通过高分辨率冷冻电镜技术解析了多种天然构象的结构。此外，研究团队还利用ASFV早期转录基因片段模拟转录泡结构，获得了转录延伸状态下的构象。这些结构信息不仅展示了ASFV RNAP与经典RNAP核心结构的相似性，还揭示了其外表面独特区域可能介导的与特定转录因子的相互作用。

尤为重要的是，研究中发现了一个独特的亚基M1249L，其结构类似于一个“笼子”，将核心亚基包裹在内，并与核心亚基形成了广泛的相互作用，从而稳定了ASFV RNAP的整体结构。M1249L由多个结构域组成，与核心亚基动态结合，形成了多种构象，这些构象可能代表着不同的转录状态。进一步的研究表明，M1249L C末端结构域深深地插入RNAP内部，占据了核酸结合位点，导致多种经典转录因子的结合受阻。因此，M1249L作为ASFV特有的转录因子，不仅稳定了ASFV RNAP的整体结构，还通过动态结合机制调控了ASFV RNAP的活性。

这些研究结果不仅发现了天然状态下ASFV RNAP独特的结构特征，还揭示了其基因组转录的结构基础，为深入理解非洲猪瘟的致病机制提供了新的视角。同时，这些结构信息也为ASFV防控疫苗和药物的研发提供了理论基础。例如，针对M1249L或其与其他亚基的相互作用界面设计的小分子抑制剂，可能会成为潜在的抗病毒药物候选。

综上所述，该研究不仅深化了我们对ASFV转录机制的理解，还为ASFV的防控提供了新的思路和方法。随着后续研究的深入，相信科学家们将能够基于这些结构信息开发出更加有效的疫苗和药物，为全球养猪业的健康发展提供有力保障。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-55683-z

来源：病毒学界