Nature视角：自然杀伤细胞疗法的最新研究综述

自然杀伤（NK，Natural killer）细胞作为先天免疫系统的重要组成部分，具有独特的生物学特性和重要的免疫功能。它们能够识别并直接攻击多种处于应激状态的细胞，尤其是肿瘤细胞和病毒感染的细胞。近年来，随着对NK细胞研究的不断深入，一些基于NK细胞的治疗策略已经被开发出来，并在临床前研究和临床试验中显示出良好的应用前景。本文将详细探讨人类NK细胞的生物学复杂性，并强调这些细胞在癌症免疫中的作用，同时分析利用NK细胞免疫的不同策略。

NK细胞的生物学特性

NK细胞是先天免疫系统的一种淋巴细胞，属于固有淋巴细胞（ILCs）。它们主要由骨髓祖细胞产生，并广泛分布于人体的血液和组织中。NK细胞能够天然地识别并攻击肿瘤细胞或病毒感染的细胞，而无需预先接触或“学习”这些靶细胞。这一特性使得NK细胞在免疫监视和抗肿瘤免疫反应中扮演着至关重要的角色。

NK细胞通过表达多种细胞表面受体，如NKG2D、NKp30、NKp46等激活受体，以及KIR3DL1、KIR2DL1、NKG2A/CD94等抑制受体，来识别和区分正常细胞和病变细胞。正常细胞表达HLA-B、HLA-C等标明“自我身份”的MHC-I类分子，被NK细胞上表达的抑制性受体识别后，NK细胞不会活化，从而防止对正常细胞的杀伤。而肿瘤细胞可能会失去这些MHC-I类分子，导致NK细胞的抑制信号减少，同时表达NK细胞激活受体的配体，如MICA、MICB等，使得NK细胞能够选择性识别和清除这些病变细胞。

NK细胞在癌症免疫中的作用

NK细胞在癌症免疫中发挥着重要作用。它们通过直接杀伤机制和释放细胞因子等方式，参与抗肿瘤免疫反应的产生、形成和维持。NK细胞能够释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性蛋白，直接杀死靶细胞；同时，还能通过FasL和TRAIL诱导靶细胞凋亡。此外，NK细胞还能释放干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α等细胞因子，影响靶细胞的生长和分化，进一步加速其死亡。

NK细胞在癌症免疫中的另一个重要作用是参与适应性免疫反应。它们与T细胞和B细胞等协同作用，共同维护机体的免疫平衡。NK细胞能够识别并清除失去MHC-I表达的肿瘤细胞，从而控制肿瘤的生长和转移。此外，NK细胞还能通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）机制，识别并攻击被抗体标记的肿瘤细胞。

利用NK细胞免疫的治疗策略

随着对NK细胞研究的不断深入，一些基于NK细胞的治疗策略已经被开发出来，并在癌症治疗中显示出良好的应用前景。这些策略主要包括免疫检查点抑制剂、NK细胞接合剂以及预激活或转基因、自体或同种异体NK细胞产品的输入。

1. 免疫检查点抑制剂：NK细胞表面表达多种免疫检查点受体，如NKG2A、LAG3、TIM-3和TIGIT等。这些受体能够抑制NK细胞的活性，从而限制其抗肿瘤作用。通过阻断这些免疫检查点受体，可以释放NK细胞的活性，增强其对肿瘤细胞的杀伤能力。例如，莫纳利珠单抗能特异性阻断NKG2A与HLA-E的相互作用，在肺癌治疗中展现出潜力。

2. NK细胞接合剂：NK细胞接合剂是一类生物工程设计分子，用于引导NK细胞攻击肿瘤细胞。它们通过多臂抗体作为连接器，促使肿瘤细胞和NK细胞形成免疫突触，从而激活NK细胞对肿瘤的免疫活性。基于CD16和NKG2D的NK细胞接合剂已经在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤效果。

3. 预激活或转基因、自体或同种异体NK细胞产品的输入：通过在体外对NK细胞进行激活和扩增，或者通过基因工程改造NK细胞，可以增强其抗肿瘤能力。然后，将这些预激活或转基因的NK细胞通过静脉注射等方式回输给患者，可以增强其抗肿瘤免疫反应。此外，同种异体NK细胞产品也可以作为治疗选择，用于缺乏足够自体NK细胞的患者。

癌症治疗中 NK 细胞靶向方法的临床情况

NK细胞作为先天免疫系统的重要组成部分，具有独特的生物学特性和重要的免疫功能。它们在癌症免疫中发挥着关键作用，通过直接杀伤机制和释放细胞因子等方式，参与抗肿瘤免疫反应的产生、形成和维持。随着对NK细胞研究的不断深入，一些基于NK细胞的治疗策略已经被开发出来，并在临床前研究和临床试验中显示出良好的应用前景。这些策略为癌症患者提供了新的治疗选择，有望进一步提高癌症的治疗效果和生活质量。未来，随着技术的不断进步和临床研究的深入，NK细胞免疫疗法有望在癌症治疗中发挥更大的作用。

参考文献：

1. Vivier, E., Rebuffet, L., Narni-Mancinelli, E. et al. Natural killer cell therapies. Nature 626, 727–736 (2024). 10.1038/s41586-023-06945-1 IF: 64.8 Q1