《Cell》最新成果：结构导向法发现病毒蛋白攻击宿主免疫机制

病毒与宿主之间的免疫斗争一直是生物学领域的研究热点。病毒为了对抗宿主的防御机制，进化出了复杂的策略，其中之一就是通过编码抑制各种免疫反应的蛋白质。然而，由于病毒序列数据库的庞大规模，识别这些免疫调节蛋白一直是一项艰巨的任务。

近日，魏茨曼科学研究所的Rotem Sorek团队在《Cell》杂志上发表了一项重要研究，题为“Structure-guided discovery of viral proteins that inhibit host immunity”。该研究开发出一种系统的方法，用于筛选与宿主免疫蛋白结合的病毒编码抑制蛋白，为理解病毒与宿主之间的相互作用提供了新的视角。

研究团队聚焦于Thoeris和CBASS这两种细菌防御系统，它们分别是真核生物Toll/白细胞介素-1受体（TIR）和环鸟苷单磷酸-腺苷单磷酸合酶（cGAS）免疫的祖先。通过借助AlphaFold2结构预测技术，研究团队对来自综合微生物基因组/病毒（IMG/VR）v3数据库中的约3200万种独特噬菌体蛋白进行了分析。

经过一系列精细的筛选步骤，研究团队确定了约38700个蛋白质簇，每个簇代表一个至少含有40个同源物的噬菌体蛋白家族。这一庞大的数据库为后续研究提供了丰富的资源。

当该方法应用于蜡样芽孢杆菌MSX-D12的I型Thoeris防御系统时，研究团队最初预测有16种噬菌体蛋白可能与Thoeris蛋白相互作用。通过进一步的噬菌体感染试验和生化实验验证，他们成功证实了其中的4种蛋白（Tad3、Tad4、Tad5和Tad6）是Thoeris的抑制剂。这些蛋白特异性地与TIR结构域蛋白ThsB结合，从而阻断ThsB的活性位点，抑制免疫信号分子的合成。

此外，研究团队还对已验证抑制剂的同源物进行了分析，并将其预测结构与未验证的候选物进行了比较。他们发现，通过考虑同源物的结合分数和相互作用的表面积，可以进一步提高真阳性结果的预测准确性。

将更新后的方法应用于解淀粉芽孢杆菌Y2的II型Thoeris系统和大肠杆菌KTE188的细菌CBASS防御系统后，研究团队又发现了新的抑制剂。这些抑制剂同样能够阻断相应免疫蛋白的活性位点，从而抑制免疫反应。

值得注意的是，这些噬菌体编码的抑制剂在噬菌体基因组中广泛存在。研究团队在IMG/VR v4和人类肠道微生物组宏基因组病毒（MGV）数据库中进行的同源性搜索显示，已发现的抑制剂存在数千个同源物。

更令人惊讶的是，这些噬菌体编码的抑制剂不仅靶向细菌免疫蛋白，还能够影响真核生物的免疫反应。实验证据表明，某些抑制剂能够结合并抑制来自不同生物系统的免疫蛋白，包括植物和人类的免疫蛋白。

这一发现不仅为噬菌体与其宿主之间的共同进化军备竞赛提供了新的见解，还在研究和临床应用方面具有潜在价值。噬菌体来源的抑制剂可作为调节动物和植物免疫过程的工具，为疾病治疗和预防提供新的机会。

未来，研究团队将继续探索噬菌体编码免疫抑制剂的全部潜力及其对不同生物系统的影响。这些研究将有助于我们更深入地理解病毒与宿主之间的相互作用机制，并为开发新的抗病毒药物和免疫疗法提供有力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.12.035