解锁沙门氏菌：从流行病学到癌症 “密码” 的探寻

沙门氏菌简介

沙门氏菌是一种在全球范围内引发胃肠道疾病的致病菌。沙门氏菌约有2600多种血清型，它们能够在包括人类、其他动物和植物在内的多种宿主上定植，并在众多生态位中传播。沙门氏菌可通过受污染的食物和水、与带菌动物的直接接触以及人际传播感染人类。因此，沙门氏菌无处不在，给全球健康带来了沉重负担。再加上其日益增强的多重耐药性，根据世界卫生组织的标准 ，沙门氏菌被列为 “高度优先病原体”。然而，沙门氏菌感染还有一个潜藏的危害：它会诱发癌症。

流行病学线索

沙门氏菌根据可以分为肠道沙门氏菌和邦戈尔沙门氏菌，肠道沙门氏菌根据致病性的不同又 可以分为伤寒沙门氏菌（TS）和非伤寒沙门氏菌（NTS）。25年来，流行病学研究已证实沙门氏菌感染与癌症之间存在关联。最早的线索来自于仅感染人类、可引发伤寒的伤寒沙门氏菌。

伤寒沙门氏菌（TS）能够穿过肠上皮，在血液中传播并在器官中定植，每年约影响1400万人，导致约13万人死亡。伤寒沙门氏菌能够在胆囊定植，并以无症状带菌状态持续存在。

流行病学调查显示，伤寒沙门氏菌流行的地区胆囊癌也呈高发趋势。一项病例对照研究表明，伤寒沙门氏菌携带者患胆囊癌的风险比非携带者高出8倍。此外，在从患者身上采集的胆囊癌组织中，约74%检测到伤寒沙门氏菌的DNA，而在健康个体的胆囊组织中，这一比例仅约为6%，这就明确了最具危险性的沙门氏菌血清型与癌症之间的联系。

与伤寒沙门氏菌不同，非伤寒沙门氏菌（NTS）通常会引发腹泻疾病，每年感染人数超过 9000 万，它们能够通过食物链传播。虽然大多数感染局限于肠道，仅引起轻微症状，但是流行病学研究也发现，非伤寒沙门氏菌（NTS）感染与患癌风险增加有关。值得关注的还，感染肠炎沙门氏菌，会使近端结肠患癌风险增加近两倍。

沙门氏菌是“因” 癌症是“果”？

沙门氏菌是兼性细胞内细菌，可劫持宿主信号通路，以便在宿主细胞中存活和繁殖。其中一些信号通路具有促肿瘤生成作用。尽管大多数宿主细胞无法在沙门氏菌的胞内繁殖过程中存活，但也有部分细胞能够通过自噬等细胞防御机制清除细菌，从而控制感染。实验证明，感染野生型小鼠未引发结直肠转化，但 APC（Adenomatous Polyposis Coli gene，腺瘤性息肉病 coli 基因） 杂合且 MYC（ 原癌基因） 过表达的小鼠感染后发生了结直肠转化，TP53 失活和 MYC 过表达的细胞感染后也会发生转化。这表明沙门氏菌感染可能在癌症发生的多步骤过程中起催化作用，且更易感染已发生预转化的细胞，促进其向恶性状态发展。

潜在作用机制

在感染过程中，沙门氏菌通过一种名为三型分泌系统的注射器状结构，将 40 多种细菌蛋白注入宿主细胞的细胞质中。这些效应蛋白会调控宿主细胞内各种信号通路，这些通路负责调节细胞运输、代谢、免疫防御和生存。其中，AvrA 和 SopB 两种效应蛋白起着关键的抗细胞凋亡作用，AvrA 抑制细胞内的 JNK - MAPK 细胞凋亡通路，而 SopB 激活 AKT蛋白激酶。此外，研究发现，在感染沙门氏菌的小鼠肿瘤中，AvrA 与促进宿主细胞增殖的 β - 连环蛋白通路的激活增强有关。这些对上皮细胞信号的调控帮助沙门氏菌在细胞内建立稳定的生存环境，但作为副作用，可能会引发促肿瘤发生的后果。值得注意的是，抑制 AKT 或 MAP 激酶可阻止沙门氏菌诱导的细胞转化。同样，感染缺失 AvrA 的沙门氏菌的小鼠，其沙门氏菌诱导的肿瘤发生率大幅下降。

图 2 沙门氏菌感染后多种机制促进细胞转化（引自参考文献）

治疗机会

与沙门氏菌感染相关的结直肠肿瘤通常分级较低，可能具有 p53 缺陷、MYC 扩增和 mTOR 激活的特征。对于 mTOR 通路激活且有沙门氏菌感染史的患者，mTOR 抑制剂治疗可能是一种有前景的选择。随着对宿主与细菌相互作用的研究不断深入，越来越多的胞内细菌，如衣原体属细菌和具核梭杆菌，正通过各种机制被发现与癌症存在关联，这与已被充分证实的致癌病毒所起的作用类似。认识到细菌感染对宿主产生的持久影响，并理解它们在细胞转化过程中可能起到的作用，将是开发针对感染情况个性化定制癌症治疗方案的关键所在。

参考文献：https://doi.org/10.1038/s41568-025-00812-z