鼻腔微生物组调节SARS-CoV-2感染的风险

自2020年以来，SARS-CoV-2已在全球造成超过7.75亿例感染。1SARS-CoV-2通过与呼吸道上皮中的ACE2受体结合进入细胞，通过另一种表面蛋白丝氨酸蛋白酶TMPRSS2裂解刺突蛋白来促进。鉴于鼻腔经常暴露于病毒颗粒，并且与呼吸道远端相比，鼻上皮细胞中的ACE2受体表达更高，它是病毒进入的关键部位。这与Omicron等最近的变体尤其相关，这些变体在上呼吸道和鼻培养物中表现出更高的传染性和复制性。这种脆弱性强调了了解鼻腔内因素如何影响SARS-CoV-2感染风险的必要性。

鼻腔ACE2/TMPRSS2基因表达升高可预测SARS-CoV-2感染的风险

参与者被纳入三项研究中的一项或多项：横断面病例对照研究（n = 111病例和343例对照），纵向病例对照研究（n = 97病例，286例对照）和鼻腔微生物组研究（n = 428）。在t-1 (SARS-CoV-2检测阳性前12天)，发现病例组的鼻ACE2和TMPRSS2水平高于对照组。具体而言，39.6%的病例具有可检测到的鼻腔ACE2表达，与对照组的25.4%相比显著升高。ACE2密度在病例组中没有显著升高相比于对照组。91.0%的病例可检测到鼻腔TMPRSS2表达，而对照组为84.3%。与对照组相比，病例组的TMPRSS2密度显著更高。研究确定了三个鼻腔ACE2/TMPRSS2基因表达阈值低（未检测到ACE2和TMPRSS2）、中（未检测到ACE2且TMPRSS2 Cp >32）和高（检测到ACE2或TMPRSS2 Cp ≤ 32）。纵向队列研究中，分析了5个时间点（t-5到t-1)，病例组在SARS-CoV-2感染前也具有不同的鼻腔ACE2/TMPRSS2基因表达模式。与对照组相比，病例组的ACE2/TMPRSS2表达不太稳定，并且更有可能在任何一对连续时间点的表达类别之间切换。病例从低到中等进入高基因表达类别的马尔可夫转换频率较高，而在低类别内稳定性较差。在t-2到t-1，病例组比对照组更有可能转向更高的鼻腔ACE2/TMPRSS2表达类别从低到中或高，或从中到高。总体来说，研究表明鼻腔ACE2/TMPRSS2的高表达和不稳定性可能是SARS-CoV-2感染的一个早期标志，且基因表达波动可能影响宿主的感染易感性。

鼻腔微生物组与ACE2/TMPRSS2表达的关系

研究表征了428个个体鼻腔微生物组和鼻腔ACE2/TMPRSS2表达，以确定鼻腔微生物组是否可以通过它们的调节来影响宿主SARS-CoV-2感染易感性。在微生物组队列中，22.0%属于低表达类别，51.0%属于中等表达类别，27.0%属于高表达类别，类似于病例对照队列。检测到了先前确定的7个鼻腔CST（鼻腔群落状态类型）中的6个。虽然不存在肠杆菌科为主的CST2，但检测到一种以流感嗜血杆菌CST8为主的新鼻腔CST。棒状杆菌为主的CST5最普遍（36.9%），其次是毛杆菌为主的CST4（18.2%）、表皮葡萄球菌为主的CST3（15.9%）、软粒状物为主的CST7（12.1%）和金黄色葡萄球菌为主的CST1（11.4%）。以流感嗜血杆菌为主的CST8（4.2%）和卡他莫拉菌/非液化莫拉菌为主的CST6（1.2%）是最不常见的CST。所有鼻腔CST都存在于三个鼻腔ACE2/TMPRSS2类别中，但CST6除外，它在低表达类别中未检测到。然而，CST在不同鼻腔表达类别之间没有显著差异。

结论

首次建立成人鼻腔微生物组与COVID-19风险的直接关联：此前研究多关注感染后微生物组变化，而该研究通过前瞻性样本分析，首次证明感染前微生物组特征可预测感染风险。提出“微生物-宿主蛋白-病毒入侵”的三元调控模型：发现特定菌群通过调控ACE2/TMPRSS2表达影响病毒易感性，为靶向微生物组的干预策略（如益生菌鼻腔喷雾）提供了理论依据。动态监测与阈值效应：通过纵向数据揭示ACE2/TMPRSS2表达的时间不稳定性是感染预警标志，并明确了关键菌群的定量阈值（如M. catarrhalis/nonliquefaciens ≥ 6.3×10⁴拷贝/拭子），为精准干预提供参数。

参考文献：

Park, Daniel E et al. “The nasal microbiome modulates risk for SARS-CoV-2 infection.” EBioMedicine, 105660. 29 Mar. 2025, doi:10.1016/j.ebiom.2025.105660