肠道菌群竟成免疫系统"指挥官"

近年来，科学家发现肠道菌群与自身免疫疾病存在惊人联系。最新发表于《nature immunology》的研究首次揭示：肠道内的分节丝状菌（segmented flamentous bacteria，SFB）能指挥免疫细胞完成"身份转换"，促使肠道T_H17细胞"变身"为异常T_Fh17细胞，这些细胞携带"迁移指令"突破肠道屏障，涌入脾脏引发系统性自身免疫反应，最终导致关节炎恶化。这项发现为类风湿关节炎等疾病提供了全新治疗思路。

肠道中的免疫细胞“变身”术

研究聚焦于肠道中的T_H17细胞，在肠道微生物环境的影响下，尤其是SFB的存在，这些细胞发生了引人注目的转分化过程。科学家们巧妙地运用小鼠模型，结合先进的细胞命运追踪技术、基因编辑手段以及单细胞测序技术，层层剖析了这一复杂的生物学现象。

在正常生理状态下，T_H17细胞主要参与抵御病原体入侵，但当遇到SFB这类特定肠道共生菌时，细胞内转录因子c-Maf被激活，驱动T_H17细胞转分化为异常的T_Fh17细胞。这些新生成的T_Fh17细胞与常规的T_FH细胞有着显著区别，它们高表达S1PR1分子，这一特性赋予了它们强大的迁移能力，使其能够离开肠道，迁移到脾脏等系统性免疫部位。

异常Tfh17细胞的 “破坏之旅”

到达脾脏后，这些异常的T_Fh17细胞并不会就此“安分”，它们继续展现出极具侵袭性的行为。研究发现，这些细胞能够精准地定位到生发中心的暗区，这主要得益于其高表达的CXCR4分子。在暗区这一特殊的微环境中，T_Fh17细胞通过表达ICOS、IL-21等关键分子，与B细胞形成紧密的相互作用，极大地激活了B细胞的功能。

这种激活作用直接导致了B细胞的异常增殖和抗体的过量产生，其中包括大量针对自身组织的抗体，即自身抗体。这些自身抗体在体内引发了一系列的免疫反应，攻击关节组织，显著加剧了关节炎的症状。实验数据显示，与常规的TFH细胞相比，T_Fh17细胞在促进B细胞生发中心反应以及诱导自身抗体产生方面，展现出了惊人的“破坏力”。

从实验室到临床的启示

这项发现具有重要临床价值：

1、诊断标志物：在类风湿关节炎患者外周血中，检测到与小鼠T_Fh17高度相似的特征基因，包括c-Maf、CXCR4等，这些分子可能成为疾病活动度的新型生物标志物。

2、治疗靶点：针对c-Maf、S1PR1或CXCR4的抑制剂，可能阻断异常免疫细胞的转化与迁移。现有药物芬戈莫德（S1PR调节剂）的试验数据已显示缓解关节炎效果。

3、菌群调控：通过益生菌/抗生素调节SFB等致病菌，或能从根本上预防免疫细胞异常转化。

研究人员指出，这项发现不仅解释为何靶向IL-17的疗法在部分关节炎患者中效果有限——因为很多致病细胞已转化为T_Fh17，更提示未来治疗需"双管齐下"，同时阻断T_H17和T_Fh17通路。随着肠道-关节轴机制的进一步解析，基于微生物组调控的个性化疗法或将成为对抗自身免疫疾病的新利器。

展望

团队下一步将验证这些机制在人类患者中的普适性，并探索通过粪菌移植调节肠道菌群组成。同时，针对CXCR4-c-Maf信号轴的纳米药物研发已提上日程，有望为亿万自身免疫疾病患者带来精准治疗新选择。

参考资料：Fan T, Tai C, Sleiman KC, et al. Aberrant T follicular helper cells generated by T_H17 cell plasticity in the gut promote extraintestinal autoimmunity. Nat Immunol. 2025;26(5):790-804. doi:10.1038/s41590-025-02125-7