引言

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是全球高发的恶性肿瘤之一，近年来年轻患者比例显著上升。除了遗传和饮食因素，肠道微生物群的作用逐渐成为研究焦点。其中，携带pks基因岛的大肠杆菌（pks+ E. coli）因产生基因毒素colibactin备受关注。这种毒素不仅直接损伤宿主DNA，还与约12%的结肠肿瘤密切相关。本文将深入解析pks+大肠杆菌如何推动癌症发生，并影响治疗效果。

一、细菌的“基因剪刀”：colibactin

携带pks基因岛的大肠杆菌通过pks基因簇合成colibactin，这种基因毒素能诱导DNA双链交联和断裂，形成独特的SBS88突变特征。研究发现，SBS88在健康人和CRC患者中均存在，且在肿瘤抑制基因（如APC、TP53）中富集。值得注意的是，colibactin的合成需要高昂代谢成本，但细菌通过自身抗性蛋白ClbS解毒，避免“自伤”。

关键机制：

• DNA交联：colibactin的环丙烷结构靶向DNA的AA/WVTT序列，导致染色体不稳定。
• 突变特征：SBS88以单碱基替换和小片段缺失为主，与CRC早期驱动突变高度相关。

二、细菌的“武器库”：pks基因岛

通过水平基因转移（细菌间基因交换）获得的pks基因岛，主要属于B2进化群的大肠杆菌。其核心功能是通过colibactin抑制其他微生物（如金黄色葡萄球菌），获得生态竞争优势。然而，这种“武器”的副作用——宿主DNA损伤——可能意外推动癌症发生。

进化优势：

• 炎症和肿瘤微环境（如缺氧、铁缺乏）促进pks+菌株扩增。
• 抗生素滥用和西式饮食（低纤维、高脂肪）加剧菌群失衡，增加pks+大肠杆菌定植风险。

三、癌症进展的多重推手

除了直接基因毒性，pks+大肠杆菌通过以下机制加速CRC发展：

1、诱导细胞衰老（SASP）

长期暴露于colibactin的细胞进入衰老状态，分泌促炎因子（如IL-6、TNF-α），刺激周围细胞增殖和肿瘤生长。

2、增强癌干细胞特性

激活上皮-间质转化（EMT），上调NANOG、OCT-3/4等干细胞标志物，促进化疗耐药。

3、塑造免疫抑制微环境

减少肿瘤浸润CD8+ T细胞，削弱免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）疗效。同时脂滴积累抑制免疫细胞功能，降低肿瘤免疫原性。

四、基因毒素的扩散与外膜囊泡

毒素colibactin如何进入宿主细胞核仍是未解之谜。研究提出两种可能途径：

1、直接接触：细菌通过黏附素（如FimH、FmlH）结合宿主糖蛋白，近距离释放毒素。

2、外膜囊泡（OMVs）：包裹colibactin的囊泡穿透黏液层，靶向输送至上皮细胞。

五、干预策略：从抑制到疫苗

针对pks+大肠杆菌的防治手段正在探索中：

• 抑制毒素合成：靶向ClbP酶的小分子可阻断colibactin活化。
• 阻断黏附：FimH抑制剂（如甘露糖衍生物）减少细菌定植。
• 噬菌体疗法：CRISPR-Cas工程化噬菌体精准清除致病菌。
• 疫苗开发：基于FimH的疫苗已在尿路感染模型中展现潜力。

结论

携带pks基因岛的大肠杆菌通过基因毒性和微环境重塑，在CRC发生发展中扮演复杂角色。未来研究需进一步揭示colibactin的核内运输机制，并开发靶向干预手段。对高风险人群（如炎症性肠病患者），监测pks+菌株和SBS88突变或可成为早期预警标志。

参考资料：Jans M, Vereecke L. Physiological drivers of pks+ E. coli in colorectal cancer. Trends Microbiol. Published online May 6, 2025. doi:10.1016/j.tim.2025.04.010