肥胖人群注意！肠道菌群新发现：特定细菌及其代谢物或促进结直肠癌发生

近日，中山大学附属第六医院团队在《Gut Microbes》发表重要研究，揭示了一种名为“死亡梭杆菌”（Fusobacterium mortiferum）的肠道细菌及其代谢物5-氨基戊酸（5-AVA）可能通过表观遗传调控机制，促进肥胖人群结直肠癌（CRC）的发展，这一发现为肥胖相关CRC的预防和治疗提供了新靶点。

研究背景

肥胖是结直肠癌的明确风险因素，但具体机制尚未完全阐明。肠道菌群作为“隐形器官”，在肥胖和CRC中均扮演关键角色。研究团队通过分析肥胖与非肥胖人群的粪便样本，首次发现死亡梭杆菌在肥胖且伴有肠腺瘤的患者肠道中显著富集，提示其可能与CRC早期病变相关。

临床样本分析

收集接受胃肠镜检查的患者粪便样本，分为40名肥胖患者（20例伴腺瘤，20例无腺瘤）和40名非肥胖对照。宏基因组测序发现死亡梭杆菌在肥胖人群中显著富集（对比非肥胖），并在肥胖腺瘤患者中进一步升高。其他梭杆菌（如具核梭杆菌）在肥胖CRC中无显著性差异，表明死亡梭杆菌的作用具有菌种特异性。

图1 宏基因组分析微生物组差异结果^[1]

代谢组学分析

对死亡梭杆菌培养上清液进行非靶向代谢组学检测，发现其代谢物5-AVA显著升高，5-AVA此前被认为与炎症和组织损伤相关，但其致癌机制尚不明确。其他变化的代谢物（如甜菜碱、L-焦谷氨酸）无显著促癌作用。

图2 死亡梭杆菌发酵上清非靶向代谢物分析结果^[1]

动物实验验证

在AOM（氧化偶氮甲烷）诱导的CRC小鼠模型中，死亡梭杆菌灌胃组肿瘤数量、体积显著增加，Ki-67（增殖标志物）表达升高。此外5-AVA灌胃组同样表现出更强的肿瘤促进作用，证实其致癌性。

图3 死亡梭杆菌和5-AVA促进AOM小鼠肠道肿瘤发生^[1]

细胞实验验证

5-AVA处理后的结直肠癌细胞增殖、迁移能力增强，且Wnt通路关键分子表达上调。具体体现为5-AVA能抑制抑癌基因DKK2的表达，进而激活致癌的Wnt/β-catenin信号通路（β-连环蛋白、C-myc等蛋白水平升高），促进癌细胞增殖和转移。5-AVA与组蛋白去甲基化酶KDM6B结合，干扰其对DKK2基因的去甲基化修饰，导致DKK2表达沉默。

图4 死亡梭杆菌和5-AVA促进结直肠癌细胞的增殖^[1]

总结

该研究首次阐明Fusobacterium mortiferum及其代谢物5-AVA通过表观遗传调控DKK2，激活Wnt/β-catenin通路，促进肥胖相关CRC，为理解“菌群-代谢-表观遗传-癌症”的复杂关联提供了新视角，并可能推动个性化CRC防治策略的发展。

研究亮点：

（1）首次揭示5-AVA通过表观遗传机制促进CRC；

（2）聚焦肥胖高危人群，弥补了既往菌群-CRC研究的空白；

（3）从菌群到代谢物再到分子通路，为多环节干预提供依据。

参考文献：[1] Deng J et al., Fusobacterium mortiferum and its metabolite 5-aminovaleric acid promote the development of colorectal cancer in obese individuals through Wnt/β-catenin pathway by DKK2. Gut Microbes. 2025, 17(1): 2502138. DOI: 10.1080/19490976.2025.2502138.