引言

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）被称为“磨损性关节炎”，是全球致残的主要疾病之一，影响着全球超5.95亿人。传统观点认为，骨关节炎是关节局部机械损伤或老化所致，但缺乏有效治疗药物。近日，中南大学湘雅医院雷光华团队与中国科学院上海药物研究所谢岑团队联合研究，首次系统揭示了肠道菌群代谢紊乱通过“肠-关节轴”诱发骨关节炎的全新机制，为这一疾病的治疗开辟了新方向。

肠道菌群失调：骨关节炎的“隐形推手”

研究团队通过对1868人的队列分析发现，骨关节炎患者的肠道菌群显著失衡，尤其是产生胆汁酸（Bile Acids, BAs）的关键菌群——产孢梭菌（Clostridium bolteae）丰度降低。这种细菌负责将初级胆汁酸（如CDCA）转化为次级胆汁酸熊去氧胆酸（UDCA）及其衍生物甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）。

关键发现：OA患者血液中GUDCA水平显著下降，而GUDCA是肠道法尼醇X受体（FXR）的天然拮抗剂。FXR过度激活会抑制肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），而GLP-1对关节软骨具有保护作用。

肠-关节轴：从胆汁酸到关节保护的信号通路

研究通过小鼠模型进一步验证：

1、GUDCA的作用：补充GUDCA可抑制肠道FXR信号，促进GLP-1分泌，显著减轻小鼠关节软骨退变和骨赘形成。

2、GLP-1的核心地位：GLP-1通过血液进入关节，激活软骨细胞上的GLP-1受体（GLP-1R），抑制炎症因子（如ADAMTS5），促进软骨修复蛋白（如ACAN）表达。

3、微生物干预：口服产孢梭菌或FDA已批准的药物UDCA（熊去氧胆酸），可恢复胆汁酸代谢，提升GLP-1水平，从而缓解OA进展。

临床证据：对5972人的医疗数据分析显示，长期使用UDCA的患者，膝关节置换风险降低54%（HR=0.46）。此外，GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽）使用者膝关节置换风险下降27%（HR=0.73）。

突破传统：从局部治疗到系统调控

传统OA治疗局限于止痛或手术，而新研究揭示了代谢系统的全局影响：

• 肠道菌群：通过调节胆汁酸代谢，影响全身炎症和软骨代谢。
• FXR信号：成为潜在药物靶点，口服UDCA或GLP-1激动剂可能成为新型疾病修饰疗法。
•  治疗前景：基于肠道微生态的干预策略（如益生菌、FXR拮抗剂）具有高安全性，且易于临床应用。

未来展望：从机制到临床转化

研究团队指出，下一步将开展UDCA治疗OA的随机对照临床试验，并探索个性化菌群移植方案的可行性。此外，结合人工智能筛选更多FXR调控剂或益生菌株，有望加速药物研发进程。

结论

雷光华与谢岑团队的发现，不仅颠覆了OA的局部致病认知，更将代谢调控与关节健康紧密联结。随着“肠-关节轴”机制的明晰，未来通过调节饮食、补充益生菌或靶向药物，或能为数亿OA患者带来根治希望。

参考资料：Yang Y, Hao C, Jiao T, et al. Osteoarthritis treatment via the GLP-1-mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling. Science. 2025;388(6742):eadt0548. doi:10.1126/science.adt0548