口腔-肠-脑轴中微生物组的毒力特征影响帕金森病

神经系统疾病是全球身体和认知残疾的首要原因，目前影响着全球大约15%的人口并且由于人口老龄化、工业化以及环境影响的变化，预计在未来几十年会增加。帕金森病（PD）是一种复杂的神经退行性疾病，在全球范围内发病率增长最快。虽然它主要以运动症状为特征，如不由自主地颤抖、动作迟缓以及肌肉僵硬，但它最常见的非运动功能障碍之一就是认知障碍（CI）。在帕金森病患者中，痴呆风险很高，几乎有一半患者在诊断后10年内达到痴呆阶段并且几乎所有的患者在诊断后20年内都会发展成完全痴呆。认知障碍的发展范围从轻度认知障碍（MCI）到完全痴呆不等。识别发展认知障碍的风险以及认知衰退对于神经系统疾病（NDs）的临床管理很重要。然而，认知评估仍然具有挑战性，并且目前对于神经退行性疾病患者是否存在认知障碍或是否有进一步认知衰退风险这一方面还存在未被满足的需求。

影响因素

非遗传因素，如微生物组和环境影响，包括饮食、污染和药物暴露，在这其中可能起着重要作用。越来越多的证据将胃肠道（GI）与神经退行性疾病（包括帕金森病）联系起来，并且胃肠道功能障碍在帕金森病患者中很常见。因此，几项研究调查了肠道微生物组在帕金森病中的作用，以探索新的诊断和治疗途径并更好地理解肠-脑轴。一些研究表明，在帕金森病患者中，Akkermansia、Bifidobacterium和Lactobacillus的数量增加，而丁酸盐生产者，如Roseburia、Faecalibacterium和Blautia的数量减少。肠道微生物组组成的其中一个关键中介因素是微生物代谢物和毒力，它们可能会对帕金森病和认知障碍的发生以及发展产生影响。这可能是通过引发神经炎症和氧化应激来加剧神经退行性的。在微生物代谢物中，短链脂肪酸（SCFAs）的产生，尤其是丁酸盐已被证明具有神经保护作用。与此同时，细菌内毒素和细胞成分的分泌与神经退行性疾病的发病机制的联系日益增加，尤其是帕金森病

脂多糖促进α-突触核蛋白聚集

脂多糖（LPS）是革兰氏阴性细菌的一个主要成分，也是肠-脑轴功能障碍的标志，在血液中的存在可以激活小胶质细胞，最终导致慢性神经炎症。LPS还可以促进 α-突触核蛋白聚集，这是帕金森病及其发展的标志，这也可能导致进一步的神经退行性和认知障碍。革兰氏阳性细菌成分（如肽聚糖和脂磷壁酸）的释放可以刺激免疫反应，促进促炎细胞因子的分泌，并促进神经炎症。同样，帕金森病患者的口腔健康也被证明会影响疾病的进程。α-突触核蛋白（在帕金森病中于神经元中形成聚集体的分子）可以在唾液中被检测到。口腔中α-突触核蛋白的存在通常会导致唾液分泌减少和吞咽困难，并报告了神经系统疾病与吞咽困难的关联。口腔细菌通过各种机制对慢性炎症和神经退行性变有所贡献。由于口腔生态系统内菌群失调，口腔中的机会致病菌会过度繁殖，并形成生物膜，导致细菌过度生长。这些生物膜通常与牙龈炎和牙周炎有关，使细菌能够进入血液，可能引起菌血症和全身炎症。牙龈卟啉单胞菌是一种被广泛研究的口腔致病菌，已在阿尔茨海默病（AD）大脑中被观察到，并且有报告称活动性牙周炎会影响认知障碍，在菌血症病例中，它会诱导血-脑通透性。炎症、菌血症和黏膜屏障功能障碍的存在会导致细菌在组织间自发扩散。同时，使用某些药物（如质子泵抑制剂和抗生素）来治疗在帕金森病患者中很常见的胃食管反流、胃炎和溃疡，会调节并加速微生物易位。口腔病原体及其过度生长会加剧肠道菌群失调和系统性炎症，正如在其他几种疾病中所报告的那样。

结论

本研究通过对228例样本（包括轻度认知障碍PD患者[PD-MCI]、痴呆型PD患者[PDD]及健康人群）进行肠道和口腔微生物组的宏基因组鸟枪法测序，系统解析了微生物组对PD相关CI的影响。研究不仅揭示了PD-MCI和PDD患者口腔/肠道微生物组的组成特征、功能标记物、致病菌作用及代谢通路紊乱，还首次证实口腔-肠道菌群迁移会显著增加PD和CI患者毒力因子的丰度。通过整合唾液宏蛋白质组学数据，发现这些毒力因子可能导致宿主免疫系统及血脑屏障内皮细胞功能失调。该成果不仅强调了口腔-肠道-脑轴的重要性，更为发现PD及CI的新型生物标志物提供了潜在靶点。

参考文献：

Clasen F, Yildirim S, Arıkan M, et al. Microbiome signatures of virulence in the oral-gut-brain axis influence Parkinson’s disease and cognitive decline pathophysiology[J]. Gut Microbes, 2025, 17(1): 2506843.