引言

结直肠癌（CRC）作为全球高发的恶性肿瘤，其发生与肠道菌群失衡密切相关。其中，产colibactin毒素的大肠杆菌（CoPEC）在CRC患者肠道中异常富集，被认为是通过诱导DNA损伤推动癌变的关键“帮凶。2025年6月发表于《Gut Microbes》的研究首次揭示：CoPEC竟能劫持宿主L-丝氨酸，大幅增强自身致癌能力。

01 代谢组学揭秘：细菌如何改造宿主细胞？

研究者通过代谢组学分析发现，CoPEC感染肠道上皮细胞后，引发宿主代谢网络全面重构：

• Warburg效应激活：乳酸和丙酮酸水平显著上升，暗示细胞能量代谢转向糖酵解（癌症标志之一）；
• 氧化应激加剧：谷胱甘肽和谷氨酸水平下降，削弱细胞抗氧化能力；
• 氨基酸代谢失衡：细胞内外L-丝氨酸水平骤降，且下降程度与细菌产毒能力正相关。

02 L-丝氨酸：细菌致癌的“秘密武器”

进一步实验锁定L-丝氨酸的核心作用：

1、细菌的“营养开关”：CoPEC感染后立即激活 tdc操纵子（丝氨酸利用基因簇），表达量提升3倍以上；

2、竞争优势：在含丝氨酸环境中，CoPEC生长速度远超非致病菌株；

3、粘附与定植关键：能代谢丝氨酸的CoPEC，其粘附上皮细胞的能力比突变株高2.5倍。

机制揭示：CoPEC通过tdc操纵子高效摄取L-丝氨酸，增强菌毛介导的粘附作用，促进细菌在细胞内的长期滞留，从而持续释放colibactin毒素，导致DNA双链断裂（γ-H2AX标志物上升92.9%）。

03 饮食干预：切断“营养供给”抑制肿瘤

为验证L-丝氨酸的促癌作用，团队进行动物模型实验：

• 无丝氨酸饮食组：小鼠肠道CoPEC定植量下降70%，结肠DNA损伤减少，肿瘤发生率降低45%；
• 基因突变株对比：无法利用L-丝氨酸的CoPEC突变株（ΔtdcA），其诱发肿瘤的数量和体积仅为野生菌株的1/3。

04 临床启示：靶向营养通路的抗癌新思路

该研究首次阐明“菌群-营养-宿主代谢”三方互作在结直肠癌中的关键作用：

1、诊断价值：检测肠道L-丝氨酸代谢谱或可预测CoPEC致癌风险；

2、预防潜力：调整膳食氨基酸比例（如短期丝氨酸限制）可能阻断致病菌定植；

3、治疗靶点：靶向tdc操纵子或细菌丝氨酸转运蛋白，有望开发新型抗菌策略。

专家提醒：L-丝氨酸作为人体必需营养素，长期限制可能引发副作用，未来需探索精准干预方案。

参考资料：Devaux, A., Villéger, R., Roche, G., Diémé, B., Rodrigues, M., Juban, C., Lagrée, M., Venisse, N., Jousse, C., Barnich, N., Bonnet, M., 2025. L-serine promotes pro-carcinogenic effects of colibactin-producing E. coli. Gut Microbes 17. https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2515480