超级细菌MRSA肆虐，传统抗生素束手无策

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）作为一种“超级细菌”，正成为全球公共卫生的重大威胁。它能分泌β-内酰胺酶，破坏青霉素、头孢等β-内酰胺类抗生素的核心结构，导致约80%的传统抗生素失效。据统计，MRSA感染已成为医院获得性感染的五大元凶之一，尤其在术后伤口、侵入性医疗设备使用者中高发，致死率显著高于普通细菌感染。更棘手的是，新型抗生素研发速度远跟不上细菌耐药性进化，临床迫切需要突破现有耐药机制的治疗手段。

灵感源自人体天然防御系统：“纳米网”困住细菌而非杀死

面对这一困境，上海大学团队从人体自身免疫机制中找到突破口。研究发现，小肠潘氏细胞分泌的α-防御素6（HD6）是天然的“细菌陷阱”——它不直接杀死细菌，而是通过有序自组装形成纤维状纳米网，像“渔网”一样缠绕细菌，阻止其入侵宿主细胞。

受此启发，团队设计了一种β-内酰胺酶响应肽（BLAP）。这种人工肽由四个功能单元精准构成：疏水的月桂酸尾部提供自组装动力，VVAA序列促进分子间氢键形成，头孢烯核作为β-内酰胺酶的“识别标签”，亲水的谷氨酸头部确保水溶性。独特的是，BLAP的自组装能力被头孢烯核的空间位阻“锁定”，只有当MRSA分泌的β-内酰胺酶将头孢烯核水解后，其自组装功能才会被激活，形成针对MRSA的“定制化纳米网”。

图1 天然HD6与仿生BLAP的抗菌机制^[1]

精准响应+原位组装：BLAP如何“靶向捕获”MRSA？

实验室验证揭示了BLAP的“智能作战”过程：当BLAP接触到MRSA时，细菌表面的β-内酰胺酶会像“钥匙”一样解开BLAP的“锁”—水解头孢烯核，生成产物BLAPF。此时，BLAPF的空间阻碍消失，迅速通过疏水作用和氢键自组装，形成密集的纳米纤维网络。

透射电镜（TEM）图像显示，未接触β-内酰胺酶的BLAP呈无规则结构，而与MRSA共孵育24小时后，会形成直径约10-20纳米的纤维网络，将MRSA牢牢包裹。这种组装具有高度特异性：对不分泌β-内酰胺酶的甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA），BLAP完全“无动于衷”，避免了对正常菌群的干扰。

图2  β-内酰胺酶触发纳米纤维的形成^[1]

从试管到动物模型：BLAP展现强大抗感染能力

体外实验中，256μM浓度的BLAP能显著凝聚MRSA，4小时内使细菌悬液浊度下降60%，而对照组（PBS或BLAPF）无明显变化。扫描电镜（SEM）观察到，MRSA被BLAP形成的纤维网络紧密缠绕，无法移动或入侵293T、THP-1等宿主细胞——其对MRSA入侵的抑制率高达90%以上，而对MSSA则无抑制作用，证明了精准靶向性。

动物实验进一步验证了BLAP的潜力。在小鼠肌肉脓肿模型中，感染MRSA的小鼠经BLAP注射2天后，腿部脓肿完全消失，肌肉组织内细菌数量较对照组（PBS处理）下降99%；苏木精-伊红（H&E）染色显示，BLAP处理组炎症细胞几乎消失，组织形态接近正常，而对照组仍有大量炎性浸润。更重要的是，BLAP对小鼠细胞毒性和溶血率均低于5%，展现出良好的生物安全性。

避开耐药“陷阱”，为耐药菌感染提供新策略

与传统抗生素“杀菌”机制不同，BLAP通过“物理捕获”阻止细菌入侵，从根本上避开了细菌的耐药进化路径。这种“以静制动”的策略尤其适用于多重耐药菌感染。研究团队表示，BLAP的设计理念可扩展至其他分泌特定酶的耐药菌，如产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠杆菌等，为解决“无药可用”的困境提供了普适性思路。

参考文献：

[1] Wu M,Li Y,Shen H,et. A β-Lactamase Responsive Peptide Inhibits MRSA Infection through Self-Assembled Nanonet. Adv Healthc Mater. 2024;13(31):e2402453.