沙门氏菌危害再现！防御机制在保护！

近日，官方发布了一则食品安全通报：贵州习水有136人住院，污染源为感染了沙门氏菌的三明治。

起初，有患者在就诊途中反映食用了某三明治后出现发热、腹痛、腹泻等症状，且患者不在少数。遵义市委等立即安排成立工作组开展医疗救治和调查处置工作。对购买和食用三明治的人员进行追踪溯源后，截止9月21日下午17时，共有136人住院观察。经省、市、县疾控专家及实验室检测，判定患者症状是由沙门氏菌污染的“三明治”糕点引起的，目前所有患者病情稳定。

沙门氏菌防不胜防，我们除了在饮食方面加强，避免“菌从口进”以外，我们还可以通过探究体内对沙门氏菌的防御机制，更好地了解和预防疾病的发生。

鼠伤寒沙门氏菌是目前全球范围内最为流行且感染情况最为严重的血清型之一。鼠伤寒沙门氏菌还是全球胃肠炎主要病原体，症状包括发热、腹痛、腹泻等，健康成人暴露后多为短暂定植（无症状），但免疫低下者（如 HIV 感染者、老年人、孕妇）易发展为败血症等重症。

Sanne Kroon 撰写的综述就着重描述了鼠伤寒沙门氏菌这一常见肠道致病菌，并系统阐述了宿主抵御其感染的三层防御机制（图 1）。解析宿主抵御鼠伤寒沙门氏菌感染的多层防御机制，以及鼠伤寒沙门氏菌突破这些防御的策略，为疾病预防与治疗提供依据。

（一）肠道微生物群：第一道防御线（定植抵抗）

在肠道微生物菌群中，大肠微生物密度最高（约10¹¹个 / 克内容物），以厚壁菌门和拟杆菌门为主；小肠密度较低（约10⁸个 / 克内容物），变形菌门和放线菌门占比更高。肠道微生物通过碳水化合物活性酶分解膳食纤维产生单糖，水解未消化蛋白质产生氨基酸，最终发酵生成短链脂肪酸（SCFAs：乙酸、丙酸、丁酸）等代谢物，且存在微生物间交叉喂养（如琥珀酸盐被其他菌利用）。

影响微生物群定植抵抗的因素主要有三个：

（1）抗生素：破坏菌群结构，释放营养并减少抑制物，如链霉素小鼠模型中鼠伤寒沙门氏菌快速定植。

（2）饮食：高脂饮食增加胆汁分泌（鼠伤寒沙门氏菌耐胆汁），低纤饮食导致黏液降解，禁食则意外增强定植抵抗（机制未完全明确）。

炎症：局部肠道炎症破坏定植抵抗，但长期可富集耐炎微生物；全身免疫激活增加肠腔氧含量，促进鼠伤寒沙门氏菌有氧呼吸。

 （二）肠道上皮屏障：物理与免疫屏障

上皮屏障结构分为大肠和小肠，小肠为隐窝-绒毛结构，大肠为光滑隐窝结构，均由 LGR5 + 干细胞分化为吸收型（肠细胞）和分泌型（杯状细胞、潘氏细胞等）上皮细胞。

调控信号上，Wnt 信号驱动干细胞增殖，Notch/IL-17 调控细胞谱系分化，BMP 信号促进终末分化，确保上皮细胞每 3-5 天更新一次。

上皮细胞的抗感染机制为：

（1）PAMP 耐受：新生儿期通过下调 TLR 信号建立对微生物 PAMP（如 LPS）的耐受，避免过度炎症。

（2）细胞焦亡：感染后 NAIP 识别鼠伤寒沙门氏菌 的T3SS 组件 / 鞭毛蛋白，激活 NLRC4 炎症小体，导致 caspase-1 活化、GSDMD 打孔，触发感染细胞焦亡并释放 IL-1β/IL-18，限制鼠伤寒沙门氏菌扩散。

（三）肠道免疫系统：清除病原体的关键防线

先天免疫细胞在该防线上有先要作用：

（1）中性粒细胞：感染后被 CXCL8 快速招募，通过 ROS（NADPH 氧化酶产生）、NETs（捕获病原体）、颗粒蛋白酶（裂解 IL-1 家族细胞因子）清除鼠伤寒沙门氏菌，慢性肉芽肿病患者（NADPH 氧化酶缺陷）易感染鼠伤寒沙门氏菌。

（2）单核细胞 / 巨噬细胞：

稳态下：Ly-6C hi 单核细胞分化为 CX3CR1 + 巨噬细胞（抗炎症，依赖 TGF-β/IL-10），维持肠道稳态。

感染时：CX3CR1 low 单核细胞募集至肠道，通过 ROS 高效杀伤 S. Tm；CX3CR1 hi 巨噬细胞分泌趋化因子招募 T/B 细胞，或迁移至肠系膜淋巴结（mLN）启动适应性免疫。

（3）树突状细胞（cDC）：

稳态下：通过 SCFAs / 视黄酸诱导耐受，分 cDC1（交叉呈递抗原给 CD8+ T 细胞）和 cDC2（激活 CD4+ T 细胞）。

感染时：延伸树突至肠腔采样 S. Tm，迁移至 mLN 呈递抗原，启动 S. Tm 特异性 T 细胞反应（如 CD8+ T 细胞控制全身感染）。

除了先天性免疫以外，适应性免疫也起重要作用：

（1）分泌型 IgA（sIgA）：由肠道浆细胞产生，可结合 S. Tm 的 LPS O 抗原，限制其生长并阻止上皮接触；口服疫苗可诱导 sIgA，导致 S. Tm “连锁生长”（聚集成团易清除）。

（2）T 细胞：Th1 细胞介导抗细菌免疫，Th17 细胞促进炎症反应，Treg 细胞维持免疫耐受，免疫缺陷（如 IL-12/IL-23 缺乏）会增加 S. Tm 感染风险。

图 1抵御肠道鼠伤寒沙门氏菌（S. Tm）感染的多层保护机制（引自文献1） 

参考文献：10.1093/femsre/fuaf038