吃面包就能防肠癌？这种口服疫苗让小鼠肿瘤消失

研究背景

结直肠癌是目前全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管手术、化疗等手段不断进步，但晚期患者的五年生存率仍然不高。近年来，免疫治疗在多种癌症中取得了突破性进展，但在结直肠癌领域，尤其是占绝大多数的微卫星稳定型患者中，免疫检查点抑制剂单药治疗的效果并不理想。

肿瘤微环境中的免疫抑制状态是罪魁祸首之一。调节性T细胞和髓系抑制细胞的聚集，使得杀伤性T细胞难以进入肿瘤内部发挥作用。如何“唤醒”这些T细胞、让它们能够识别并攻击肿瘤，成为科学家们攻克肠癌免疫治疗瓶颈的关键。

李斯特菌作为一种能够侵入细胞内部的细菌，天然具有激发强烈T细胞免疫应答的能力。以往的临床试验大多采用静脉注射方式给药，但口服途径一直被认为免疫原性不足——原因很简单：细菌要想发挥作用，首先得活着穿过肠道这道屏障。

研究结果

这项研究的研究人员首先对李斯特菌进行了三重基因改造：删除actA和inlB两个毒力基因以大幅降低致病性，同时修改inlA基因使其能够有效入侵小鼠肠道上皮细胞。这样改造后的菌株，即使以高达200亿个活菌的剂量喂给小鼠，动物也不会出现体重下降或腹泻等不良反应，细菌基本被限制在肠道局部，肝脏、脾脏等器官中几乎检测不到。

接下来是关键问题：口服疫苗能不能激活有效的抗肿瘤免疫？结果显示，口服免疫后小鼠体内产生了大量针对模型抗原OVA的CD8⁺ T细胞，这些细胞在肠道黏膜中迅速获得了组织驻留记忆T细胞的表型——表达CD69和CD103，这意味着它们能够长期待在肠道组织中“站岗放哨”，随时准备应对威胁。

在预防性实验中，研究人员先给小鼠口服疫苗，10天后通过结肠镜引导将MC38-OVA肠癌细胞直接注射到结肠黏膜下。结果令人振奋：接种疫苗的13只小鼠中，有12只几乎看不到肿瘤生长，而对照组的肿瘤已经堵塞了大部分肠腔。

在更具挑战性的治疗性实验中，研究人员使用了更接近人类肠癌特征的AKPS类器官模型。这种模型的肿瘤抗原表达水平很低，对免疫治疗天然耐药。先让小鼠长瘤，7天后再开始口服疫苗治疗。结果显示，单独疫苗能够暂时控制肿瘤生长，但最终还是无法阻止小鼠死亡。只有当疫苗与抗PD-1和抗CTLA-4抗体联合使用时，肿瘤才得到显著控制，肿瘤内浸润的抗原特异性CD8+ T细胞数量大幅增加。

展望

这项研究的意义在于，它证明了口服途径给药的减毒李斯特菌疫苗完全可以激发强效的抗肿瘤免疫应答。对于林奇综合征等结直肠癌高危人群来说，未来或许可以通过口服疫苗的方式进行预防性免疫，而不必等到发病后再接受创伤性治疗。

当然，从动物实验到临床应用还有很长的路要走。人类肠道菌群的复杂性、个体免疫状态的差异等因素都可能影响疫苗的实际效果。但至少，这项研究提供了一个令人鼓舞的方向：未来某一天，或许吃一片“疫苗面包”就能让免疫系统主动盯住肠道里的癌变细胞，在它们形成气候之前就消灭掉。

对于免疫治疗耐药的微卫星稳定型肠癌患者，这种口服疫苗与免疫检查点抑制剂的联合策略也显示出巨大潜力。它的优势在于：口服给药方便安全，避免了静脉输注的系统性细菌暴露风险；同时肠道聚焦的免疫应答特性，恰好适合消化道肿瘤的防治需求。

这项研究由美国多个机构合作完成，得到了美国国立卫生研究院和国防部等机构的资助。研究团队表示，下一步将探索针对更多肿瘤抗原的多价疫苗设计，并评估其在更大人群中的安全性和有效性。

参考文献：1、Lei, Xinyuan et al. “Oral immunization with Listeria monocytogenes vaccine enhances immunotherapy for protective immunity in murine models of colorectal cancer.” Journal for immunotherapy of cancer vol. 14,2 e011570. 5 Feb. 2026, doi:10.1136/jitc-2025-011570