《Cell Host&Microbe》| 工程益生菌通过恢复肠道微生物群和氧化还原稳态来改善溃疡性结肠炎

摘要：益生菌是溃疡性结肠炎 （UC） 的潜在治疗方法，但其疗效经常受到限制粘附和活性的胃肠道疾病的影响。作者使用机器学习和生物信息学来确认 UC 患者的乳酸杆菌属患病率降低，氧化应激增加，这与炎症的严重程度相关。因此，研究者开发了一种基于益生菌的疗法，可协同恢复肠道氧化还原和微生物群稳态。通过诱导干酪乳杆菌 （Lac）形成细胞外膜，为超小型高活性硒点 （Se-Lac） 的空间限制结晶提供多糖网络。口服给药后，硒点嵌入的细胞外膜有效地增强了 Lac 细胞的胃酸抵抗力和肠粘膜粘附性。在病变部位，硒点清除活性氧，而 Lac 调节肠道微生物群。在多种小鼠模型和非人灵长类动物中，这种疗法有效缓解了炎症并减少了结肠损伤，因此显示出作为 UC 治疗的前景。

研究亮点：

数据挖掘揭示了UC患者中乳酸菌和氧化应激的变化：通过机器学习和生物信息学分析，研究者确认了UC患者肠道中乳酸菌的减少与氧化应激的增加，并且这些变化与炎症的严重程度相关。

工程化益生菌的构建：研究者开发了一种基于益生菌的治疗策略，通过在乳酸菌（Lactobacillus casei）周围形成富含硒的外周膜，制备了嵌入硒点的乳酸菌（Se-fLac）。

Se-fLac的治疗效果：在口服给药后，Se-fLac在胃中增强了耐酸性，并在肠道中增强了黏附性，有效清除了活性氧（ROS），同时调节了肠道微生物群。

在小鼠模型和非人灵长类动物（NHP）中验证了治疗效果：Se-fLac在多种小鼠UC模型中显示出缓解炎症和减少结肠损伤的效果，并在NHP模型中也表现出治疗潜力。

恢复肠道微生物群和氧化还原稳态的协同作用：Se-fLac通过降低ROS水平和调节肠道微生物群，增加了短链脂肪酸（SCFAs）的产生，从而提高了调节性T细胞（Treg）的比例，对UC治疗显示出潜在的协同治疗效果。

图1. 通过机器学习，鉴定出UC中关键是ROS的病理状态，并且需要补充乳酸菌。

图2. 在营养缺乏MSgg培养基中，乳酸菌会上调生物膜的形成。并且，在Na2SeO3溶液中在乳酸菌多糖生物膜中的羟基中还原生产硒点，构成Se-fLac。ESR测试表明Se-fLac能很好的清除ROS。

图3. Se-fLac在模拟胃液，小鼠分离的胃液中都有很好的耐受性。此外，通过微流控装置，Se-fLac有很好的体外肠道滞留。Se同样有很好的肠道聚集和滞留。通过给Lac转lux，证明Se-fLac在肠道中有很好的肠道滞留。

图4. Se-fLac在DSS诱导的UC小鼠中（小鼠转Ifn-r报告基因反映UC严重程度）中的治疗效果。

图5.  Se-fLac缓解肠道炎症，包括增加短链脂肪酸生产，降低ROS标志物8-OHdG和增加TREG细胞等。

图6. Se-fLac调节肠道菌群并找出可能介导的代谢物TMAO介导免疫调节。

图7. Se-fLac在猴子UC模型中的治疗效果。

总结：

研究者通过机器学习和生物信息学分析，发现UC患者的肠道微生物群中乳酸菌减少，氧化应激水平升高，这与炎症严重程度相关，并开发了一种工程乳酸菌通过嵌入硒点（Se-fLac）来改善溃疡性结肠炎（UC），以协同恢复肠道的氧化还原平衡和微生物群稳态。实验结果显示，Se-fLac在小鼠和非人类灵长类动物模型中有效缓解炎症、减少结肠损伤，展现出作为UC治疗的新潜力。该研究为益生菌在UC治疗中的应用提供了新的思路，并强调了结合抗氧化剂的策略。

原文链接：Guo P, Wang W, Xiang Q, et al. Engineered probiotic ameliorates ulcerative colitis by restoring gut microbiota and redox homeostasis. Cell Host Microbe. 2024;32(9):1502-1518.e9. doi:10.1016/j.chom.2024.07.028.