摘要：微生物系统经过合成生物学改造，用于在体内部署治疗有效载荷。细菌因其固有的外来性和免疫刺激特性而能支持机体的固有免疫和适应性免疫的激活。一个有前途的应用是开发细菌载体作为精准癌症疫苗。本研究中研究者利用益生菌-大肠杆菌Nissle 1917（一种非致病性的大肠杆菌）为基础设计了肿瘤特异性的细菌疫苗，该平台提高含有新抗原肽的多肽阵列的生产和细胞质递送效率，并增强其对血液清除和吞噬作用的敏感性。这些特性同时增强了安全性和免疫原性，从而形成了一种能够驱动强效、特异性的抗癌T细胞免疫的系统，有效地控制甚至消除肿瘤生长，并延长了小鼠原发性实体瘤及转移性实体瘤晚期的生存期。该研究证明，诱导的抗肿瘤免疫反应包括招募和激活树突状细胞、广泛激活靶向新抗原的CD4和CD8 T细胞、更广泛地启动和激活T细胞和自然杀伤（NK）细胞，以及减少肿瘤浸润的免疫抑制性髓系细胞和调节性T细胞。综上所述，这项研究利用活细胞药物的优势，在最佳环境中提供一系列肿瘤特异性新抗原衍生的表位，以诱导特异性、有效且持久的系统性抗肿瘤免疫反应。

主要研究内容：

肿瘤新抗原是有吸引力的免疫治疗有效载体；这些抗原物种不存在于其他组织中，诱导自身免疫的风险最小，理论上排除在中枢免疫耐受机制之外。随着越来越多的证据表明细菌自然地在肿瘤上聚集并调节抗肿瘤免疫，一个有希望的应用是开发细菌载体作为精确的癌症疫苗。到目前为止，各种肿瘤新抗原疫苗在临床试验中显示出有希望的免疫应答和生存益处，尽管益处仍然仅限于一小部分患者。在这方面，用遗传指令编程细菌来释放高水平的已识别肿瘤新抗原，从而提供了一种精确指导原位新抗原靶向的系统。

图 1 工程活微生物肿瘤新抗原疫苗

研究团队对大肠杆菌Nissle 1917进行了多种基因修饰，以精确控制该细菌与免疫系统相互作用的方式，并训练免疫系统诱导肿瘤杀伤。值得注意的是，研究者还敲除了细菌的两种蛋白酶OmpT和Lon，防止表达的肿瘤新抗原被降解，从而促进它们的积累。此外，还通过基因修饰抑制了这些工程细菌逃逸免疫系统攻击的能力，这是一种安全措施，这意味着这些工程细菌很容易被免疫系统识别和清除，如果它们没有发现肿瘤，就会迅速被免疫系统从体内清除。

图 2：微生物肿瘤新抗原疫苗对原发性和转移性结直肠癌的疗效。

图 3 微生物肿瘤新抗原疫苗重组肿瘤免疫微环境。

图 4 微生物抗肿瘤疫苗对原位黑色素瘤的疗效

图 5 微生物新抗原载体重组肿瘤免疫微环境并抑制已建立的转移性黑色素瘤

原文链接：Redenti A, Im J, Redenti B, et al. Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy. Nature. Published online October 16, 2024. doi:10.1038/s41586-024-08033-4.