协同神经保护和血管生成作用的新型不对称双层结构粘合水凝胶用于糖尿病伤口愈合

研究摘要：

糖尿病是一种全球性的慢性代谢性疾病，影响着约13亿人。糖尿病伤口愈合困难是其最常见的并发症之一，给患者的生活质量带来了极大的影响。传统的治疗方法包括清创、感染和炎症控制、负压治疗、频繁更换敷料和移植等，但这些方法往往效果不佳，且可能带来副作用。因此，开发新的治疗策略以应对糖尿病伤口的复杂性显得尤为重要。

近年来，多功能水凝胶因其优异的抗菌性能、促进受损神经功能恢复、血管重塑和增强血管化等特性，成为糖尿病伤口愈合的有前途的候选材料。然而，将这些特性整合到单一水凝胶中仍是一个重大挑战。本文介绍了一种新型的不对称双层结构粘附性水凝胶，该水凝胶基于化学改性壳聚糖（TA@CS）和水母胶原蛋白（JDP）靶向治疗糖尿病伤口的策略，解决了与伤口神经发生-血管生成周期相关的复杂性，并设计了一种基于化学改性壳聚糖和水母胶原蛋白的安全有效的多功能水凝胶。制备的水凝胶（W/PACT和W/PAHCT）由含有马蹄淀粉（WCS）的外部水凝胶和由聚（丙烯酸）、TA@CS和JDP组成的内部水凝胶组成。通过模仿皮肤的双层结构，作者通过结合刚性和柔软度策略实现了卓越的机械强度和湿组织粘附力。W/PACT或W/PAHCT水凝胶旨在通过提供持久的抗菌特性、抗氧化能力和巨噬细胞对M2表型的极化来重塑糖尿病伤口微环境。引人注目的是，JDP和TA@CS在内部水凝胶中的协同作用增强了神经细胞和内皮细胞之间信息交换的效率，从而促进内皮细胞迁移和血管形成。糖尿病小鼠的全层皮肤伤口模型表明，W/PACT或W/PAHCT水凝胶的应用通过在伤口部位建立神经发生-血管生成的相互支持循环，显著加速伤口愈合。总之，这些新型W/PACT和W/PAHCT水凝胶由于其神经发生-血管生成作用，在皮肤伤口愈合中具有潜在的应用。

概括图: 该示意图描述了不对称双层结构粘合剂水凝胶的制备及其促进糖尿病伤口愈合的机制。

实验结果

实验结果表明，该不对称双层结构水凝胶在糖尿病伤口愈合中表现出显著的效果。首先，该水凝胶具有优异的机械性能和湿组织粘附性。通过拉伸测试和90度剥离测试，发现该水凝胶在不同组织（如猪皮、肝脏、脾脏、肺和猪排骨）上均表现出良好的粘附性能。其次，该水凝胶具有持久的抗菌性能和抗氧化能力，能够有效抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长，并清除自由基，减少氧化应激。此外，该水凝胶还能调节巨噬细胞的极化，促进M2型巨噬细胞的形成，从而加速伤口愈合。

在细胞实验中，该水凝胶能够促进人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和大鼠施旺细胞（RSC 96）的增殖和迁移，并促进血管生成。通过体外管状形成实验，发现该水凝胶能够显著促进HUVECs形成管状结构，增强血管生成能力。此外，该水凝胶还能促进神经细胞的增殖和迁移，改善神经再生。

图 1. 不对称粘合剂水凝胶的拉伸和粘合性能

动物实验

在糖尿病小鼠的全层皮肤伤口模型中，该不对称双层结构粘附性水凝胶显著加速了伤口愈合。伤口愈合率在第9天超过50%，第12天达到99.19%，显著优于对照组。组织学分析和免疫组化结果显示，该水凝胶能够促进伤口处的再上皮化、胶原沉积和血管生成，实现神经再生和血管生成的相互促进循环。

图2.非对称双层结构粘合水凝胶的体内止血效果

图3.不对称双层结构粘合水凝胶促进db/db糖尿病小鼠的感染伤口愈合

图4. 水凝胶应用于糖尿病伤口15天后的伤口愈合情况

结论

本研究开发的不对称双层结构粘附性水凝胶在糖尿病伤口愈合中表现出优异的性能。该水凝胶不仅具有优异的机械性能和湿组织粘附性，还具有抗菌、抗氧化、调节免疫和促进血管生成和神经再生的能力。在动物实验中，该水凝胶能够显著加速糖尿病伤口的愈合过程，具有广阔的应用前景。未来的研究可以进一步优化该水凝胶的成分和结构，以提高其在临床应用中的效果和安全性。

参考文献：Zhihong Su, Wanjun Zhang, Zizeng Mo, Peihua Zhang, Zeyong Wu, Haili Huang, and Xianmou Fan. Novel Asymmetrical Double-Layer Structural Adhesive Hydrogels with Synergetic Neuroprotection and Angiogenesis Effect for Diabetic Wound Healing.Chemical Engineering JournalDOI: 1016/j.cej.2024.159081