空间转录组学新突破：精准识别细胞类型特异性的空间变异基因

空间转录组学（Spatial Transcriptomics）是近年来兴起的一种前沿技术，它能够在组织切片中同时测量基因表达水平和细胞的空间位置。这种技术为理解细胞在组织微环境中的功能和相互作用提供了前所未有的视角。然而，随着空间转录组学数据的积累，如何准确识别细胞类型特异性的空间变异基因（Spatially Variable Genes, SVGs）成为了一个关键挑战。这些基因在不同细胞类型中表现出显著的空间表达差异，对于揭示细胞功能、组织结构以及疾病机制具有重要意义。

近日，科研界在空间转录组学领域取得重大进展。一项发表于知名期刊的研究推出了名为Celina的创新统计方法，为深入探究细胞类型特异性空间变异基因（ct-SVGs）提供了强大工具，有望重塑组织内细胞功能异质性和疾病机制的认知。

研究结果

图 1Celina概述

如图1，Celina是一种用于在单细胞分辨率（左上方）和斑点分辨率（右上方）空间转录组学中识别细胞类型特异性空间变异基因（ct-SVGs）的方法。对于感兴趣的细胞类型，Celina一次检测一个基因，并将基因表达向量y、（对于斑点分辨率数据而言的）细胞类型比例或（对于单细胞分辨率数据而言的）感兴趣细胞类型的细胞类型指示向量x、任何必要的协变量（W）以及用于计算核矩阵K的位置信息作为输入。

空间转录组学技术能在保留组织空间背景的同时剖析基因表达，是生物学研究的关键技术。然而，传统方法在识别细胞类型特异性空间表达模式基因时存在不足。Celina的诞生填补了这一空白，它借助空间变异系数模型，精确捕捉基因空间表达模式与细胞类型分布的关系，在单细胞和斑点分辨率的空间转录组学研究中，有效控制一类错误的同时，具备高统计检验效能。

图 2 斑点分辨率空间转录组学数据的模拟结果

 研究团队开展了大量模拟实验，对Celina与其他方法进行全面比较（图2）。结果令人瞩目，在检测多种细胞类型特异性表达模式时，Celina表现卓越。尤其在斑点分辨率数据模拟中，它在绝大多数设置下都超越了其他方法，充分展现了其在复杂数据环境中的优势，为后续实际应用提供了坚实的数据支持。

在实际数据应用环节，Celina的强大功能得到了充分验证。研究人员运用该方法对肺癌、肾癌、阿尔茨海默病小鼠模型以及蝾螈大脑的五个数据集进行深入分析。

图 3 人类肺癌数据的研究结果

 如图3，在肺癌研究方面，Celina成功识别出众多与肿瘤进展和患者生存紧密相关的ct-SVGs。这些基因在肿瘤微环境和疾病发展过程中意义重大。例如，肿瘤细胞中的MTDH、TAP1和LRP8基因，高表达与患者不良生存时间相关，极有希望成为关键的肿瘤诊断和预后标志物。通过对肿瘤ct-SVGs的分类和分析，研究人员发现不同基因组在肿瘤不同区域呈现独特表达模式，揭示了肿瘤发展不同阶段的特征，凸显了Celina在揭示肺癌空间和功能细胞异质性方面的巨大潜力。

针对肾癌数据的分析，Celina发现了具有独特空间模式和功能的元基因，这些基因参与调节肿瘤细胞增殖和免疫反应。研究还揭示了不同区域肾癌相关基因的表达差异，为了解肾癌的空间和功能异质性提供了新视角。

在阿尔茨海默病小鼠模型的研究中，Celina检测到在淀粉样β斑块附近优先表达的基因，这些基因对理解疾病机制具有重要意义。在蝾螈大脑研究中，Celina同样展现出强大的功能，检测到的ct-SVGs反映了细胞类型特异性的空间表达异质性。

尽管Celina为空间转录组学研究带来了重大进展，但研究团队也指出该方法存在一定的局限性。例如，在斑点分辨率数据研究中，其准确性依赖于细胞类型反卷积获得的细胞类型组成估计；目前使用归一化数据作为输入，可能无法完全反映原始数据特征；而且一次只能分析一个基因和一种细胞类型，无法考虑基因间的相互作用。未来，研究人员计划进一步改进Celina，使其能够直接对原始计数数据进行建模，并探索其在其他空间组学数据中的应用。

Celina的出现为空间转录组学研究开辟了新的道路，有望推动癌症、神经退行性疾病等多个领域的研究进展，为疾病机制探索和精准治疗提供更深入的见解。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-56280-4