生命早期暴露对婴儿肠道病毒组的影响

婴儿肠道微生物群（GM）的早期定植对宿主生理和健康具有深远影响，其失衡与肥胖、糖尿病、哮喘等慢性疾病风险相关。然而，现有研究多聚焦于肠道细菌群落，对肠道病毒组（virome）的关注不足。肠道病毒组以噬菌体（phage）为主，其多样性及功能可能通过调控宿主细菌代谢或直接与宿主免疫互作影响健康。近年研究表明，婴儿肠道病毒组失衡与型糖尿病、哮喘等疾病风险相关，但早期环境因素如何塑造病毒组仍不清楚。

哥本哈根大学研究团队于Gut Microbes上发表研究成果“The influence of early life exposures on the infant gut virome”，基于COPSAC2010前瞻性队列，分析645名1岁婴儿的粪便样本，探讨社会、产前、围产期及产后环境因素对婴儿肠道病毒组的影响。

研究结果

1.丹麦婴儿肠道中DNA病毒的组成

共鉴定16118个病毒操作分类单元（vOTUs），约70%的vOTUs归属于五个病毒类，约18.8%的vOTUs被认为是潜在的卫星噬菌体，11.8%被归类为未分类的病毒片段。

主要属于Caudoviricetes（有尾双链DNA噬菌体），并且其基因组（大于10 kb）在所有病毒类中是最大的，呈现双峰或多峰分布。

通过CRISPR spacers、整合酶的存在以及四联体k-mer频率分析，对vOTUs的细菌宿主、生活方式以及宿主关联性进行了预测。结果显示，94.1%的vOTUs为噬菌体，主要感染拟杆菌科、普雷沃菌科和瘤胃菌科细菌，且噬菌体与宿主菌呈共现模式。

t-SNE分析显示，相同宿主或分类的vOTUs聚类明显。

vOTU的分布具有很强的个体特异性，超过50%的样本中出现了不到5%的vOTU；高流行vOTUs以Caudoviricetes为主；感染拟杆菌科和双歧杆菌科的vOTU的比例随着流行率的增加而增加。

图1 入组COPSAC 2010队列的婴儿的病毒组结构

2.  环境暴露影响病毒多样性

研究记录了一系列产前、围产期、产后及社会因素，并发现有年长兄姐与更高的vOTU丰富度和更低的均匀度相关，更高的出生体重与更高的vOTU丰富度相关，晚引入鸡蛋与更低的病毒均匀度相关，母亲在怀孕期间服用鱼油与婴儿更高的肠道vOTU丰富度相关。而一些已知影响细菌肠道微生物组的因素（如分娩方式、抗生素使用和纯母乳喂养时间）在该队列中对1岁时肠道病毒组的α多样性指标似乎没有影响。

通过Bray-Curtis差异分析和Sørensen-Dice距离分析，发现母亲BMI与1岁时病毒组组成的关联，以及多种产前和围产期暴露（如出生体重、鱼油补充、出生后住院和妊娠高血压）与病毒组组成的差异相关。此外，有年长兄姐和居住在农村或城市地区与病毒组组成的显著差异相关。

图2 病毒组的多样性和组成与早期生命暴露情况相关

3. 环境暴露变量影响特定病毒的丰度

在九种环境暴露中，通过DESeq2共鉴定了2105个差异丰度vOTUs，这些vOTUs隶属于173个病毒家族和19个细菌宿主家族。其中822个与兄弟姐妹相关，212个与住院相关。

对于围产期协变量，与不同宿主预测的vOTUs在丰度上存在差异，但有趣的是，发现母亲抗生素使用和出生后住院与预测感染Bacteroidaceae、Ruminococcaceae和Streptococcaceae的vOTUs丰度显著降低相关。

而产后因素如特定饮食模式（晚引入鸡蛋）、有年长兄姐以及居住在农村环境与感染Bifidobacteriaceae、Bacteroidaceae、Prevotellaceae等的vOTUs丰度较高相关。

图3 病毒宿主家族、相对丰度和生活方式与环境暴露有关 

4. 肠道病毒的功能特征与环境暴露有关

对差异丰度vOTUs进行基因预测和基于KEGG Orthology（KO）的注释，发现婴儿肠道病毒组中与有年长兄姐、居住在农村地区或晚引入鸡蛋饮食相关的病毒基因富集了与O-抗原核糖酸糖生物合成和硒化合物代谢相关的基因，而生活在城市地区或较早引入鸡蛋饮食的婴儿肠道病毒组中富集了与硫胺素代谢相关的病毒基因。此外，出生体重高于中位数或母亲孕前BMI < 25的婴儿编码了参与多种途径（如维生素合成）的基因。母亲在怀孕期间服用鱼油或分娩时使用抗生素的婴儿肠道病毒组中富集了与嘌呤代谢相关的基因。

通过Procrustes分析证实了病毒-宿主共丰度，并发现主要细菌宿主为Ruminococcus、Prevotella和Faecalibacterium的vOTUs的累积丰度与农村与城市生活以及有年长兄姐高度相关。

图4噬菌体辅助基因的丰度随暴露量的不同而不同 

创新点

1.首次全面评估社会、产前及产后多维度环境暴露对婴儿肠道病毒组的影响，揭示关键驱动因素（兄弟姐妹、居住环境）。

2.结合CRISPR预测与共丰度分析，阐明噬菌体与宿主细菌的动态互作及环境响应模式。

3. 发现病毒编码代谢基因的富集与环境暴露相关，并初步揭示了肠道病毒组所携带的代谢内容与环境变量之间的关联类型。

原文链接：https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2501194