基于金属有机框架的黏附性纳米药物：多效抗击幽门螺杆菌的新策略

摘要

耐药菌的流行给幽门螺杆菌（H. pylori）的抗生素治疗带来了重大挑战，而传统抗菌剂常存在胃内滞留性差、抗炎效果不足以及对肠道微生物群有显著不良影响等缺陷。本文报道了一种用硒化壳聚糖（CS-Se）修饰的铋基金属有机框架（Bi-MOF@CS-Se）纳米药物，可通过外层 CS-Se 的静电相互作用靶向黏蛋白，实现黏膜黏附和胃内滞留。此外，Bi-MOF@CS-Se 能响应胃酸和胃蛋白酶降解，释放出的 Bi-MOF 对标准幽门螺杆菌及临床耐药菌株展现出优异的抗菌性能。值得注意的是，Bi-MOF@CS-Se 通过调节炎症因子的表达和活性氧（ROS）的产生，有效缓解炎症和过度的氧化应激，从而对幽门螺杆菌感染发挥治疗作用。重要的是，这种 Bi-MOF@CS-Se 纳米药物不影响肠道微生物群的稳态，为幽门螺杆菌感染的有效和安全治疗提供了一种有前景的策略。

摘要图：A) Bi-MOF 和 Bi-MOF@CS-Se 的合成过程。 B) Bi-MOF@CS-Se 在幽门螺杆菌感染的小鼠胃部的靶向、降解、抗菌、抗炎作用及其对肠道菌群稳态的影响。

结果与讨论

Bi—MOF@CS-Se纳米药物的合成与表征

研究人员首先通过水热法制备了 Bi-MOF，其呈现出杆状结构。随后，通过将 CS-Se 聚合物修饰到 Bi-MOF 表面，成功制备了 Bi-MOF@CS-Se 纳米药物。多种表征技术如 X 射线衍射（XRD）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、X 射线光电子能谱（XPS）和 zeta 电位分析等证实了 CS-Se 的成功修饰。Bi-MOF@CS-Se 在酸性条件下能够响应性降解，释放出 Bi³⁺，从而暴露 Bi-MOF 并发挥抗菌作用。

图1. Bi—MOF@CS-Se纳米药物的合成与表征。

体外抗菌活性

Bi-MOF 对幽门螺杆菌展现出显著的抗菌效果，其最低杀菌浓度（MBC）为 62.5 μg/mL，最低抑菌浓度（MIC）为 31.25 μg/mL。重要的是，Bi-MOF 对临床耐药菌株也表现出良好的抗菌效果，与阿莫西林相当或略低。Bi-MOF@CS-Se 在酸性条件下（pH=2）表现出优异的抗菌活性，这是由于 CS-Se 纳米涂层在酸性条件下降解，释放出 Bi-MOF。

图 2. Bi-MOF 对幽门螺杆菌的抗菌活性，展示了不同浓度 Bi-MOF 处理后的菌落形成情况。

体内胃黏膜滞留与抗菌抗炎活性

Bi-MOF@CS-Se 通过静电相互作用靶向胃黏膜，显著增强了胃黏膜的滞留能力。在小鼠模型中，与 Bi-MOF 相比，Bi-MOF@CS-Se 在胃组织中的荧光信号衰减缓慢，即使在给药后 24 小时仍能检测到荧光信号。这表明 CS-Se 修饰显著增强了 Bi-MOF 的胃黏膜黏附和滞留能力。Bi-MOF@CS-Se 在体内展现出良好的抗菌效果，能显著降低胃组织中幽门螺杆菌的负荷量，并且通过调节炎症因子的表达，显著减少了促炎因子（如 IL-1β、IL-6、TNF-α）的水平，同时增加了抗炎因子 IL-10 的水平，有效缓解了幽门螺杆菌感染引起的胃炎。

图 2. Bi-MOF@CS-Se在体内的治疗效果，展示了不同处理组小鼠胃组织中幽门螺杆菌的负荷量和炎症因子水平变化。

生物相容性、抗炎和抗氧化活性

Bi-MOF 和 Bi-MOF@CS-Se 在体外对胃上皮细胞（HFE-145 和 GES-1）展现出良好的生物相容性。此外，Bi-MOF@CS-Se 能有效下调 NF-κB p-P65 炎症信号通路，显著降低多种促炎因子（如 IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α）的水平，表现出优异的抗炎性能。同时，Bi-MOF@CS-Se 能显著清除幽门螺杆菌感染引起的过量 ROS，增强细胞的总抗氧化能力和谷胱甘肽过氧化物酶活性，从而发挥抗氧化应激作用。

对肠道菌群的影响

与传统抗生素疗法相比，Bi-MOF@CS-Se 对肠道菌群的影响较小。16S rRNA 测序分析表明，Bi-MOF@CS-Se 对肠道菌群的 α 多样性和 β 多样性影响不大，与对照组相比无显著差异。这表明 Bi-MOF@CS-Se 在治疗幽门螺杆菌感染时，对肠道菌群的干扰较小，有利于维持肠道微生态平衡。

Bi-MOF@CS-Se 纳米药物作为一种新型的幽门螺杆菌治疗策略，通过多效协同作用机制，克服了传统抗生素疗法的诸多局限性。它不仅在抗菌效果上表现出色，尤其对耐药菌株具有显著的杀灭能力，还能有效缓解炎症和氧化应激，同时维护肠道微生物群的稳定。这些优势使其在幽门螺杆菌感染的临床治疗中展现出巨大的应用潜力。未来，随着进一步的临床研究和优化，Bi-MOF@CS-Se 有望成为一种安全高效的治疗幽门螺杆菌感染的新型药物，为众多患者带来福音。

图 3. 小鼠肠道菌群的菌群多样性。

原文链接：Y. Zhou, W. Zhang, C. He, C. Shu, X. Xu, H. Wang, X. Fei, N. Li, Y. Hu, C. Xie, N. Lu, X. Wang, Y. Zhu, Metal-Organic Framework Based Mucoadhesive Nanodrugs for Multifunction Helicobacter Pylori Targeted Eradication, Inflammation Regulation and Gut Flora Protection. Small 2024, 20, 2308286. https://doi.org/10.1002/smll.202308286