让9名瘫痪患者恢复行走能力，现在终于搞清楚原因了

早在30年前，就有临床前和临床研究表明，在腰骶脊髓上进行硬膜外电刺激(ESS)可以恢复脊髓损伤患者的的行走能力。但这需要数名理疗师的协助，经过数月高强度训练才行，而且成功案例极其有限。如果将这些复杂的、罕见的案例转化为一种可普遍应用的治疗方法，是一个巨大的挑战。

瑞士洛桑联邦理工学院 Grégoire Courtine 博士和洛桑大学医院神经外科医生 Jocelyne Bloch 开发了一种靶向神经技术，使用电刺激重新激活脊髓神经元，让多个慢性截瘫患者重新获得了行走的能力。但这一治疗技术背后的生物学机制仍不明确。

2022年11月9日，洛桑联邦理工学院的 Grégoire Courtine 团队等在Nature期刊发表了题为：The neurons that restore walking after paralysis 的研究论文。

该研究通过硬膜外电刺激(EES)帮助9名因脊髓损伤引起的严重或完全瘫痪的患者成功恢复行走能力，并明确了脊髓神经重塑过程中发挥关键作用的神经元类型。

这项研究增进了我们对瘫痪后如何恢复移动能力的认识，标志着一个根本性的临床突破。

在临床试验中，研究团队招募了九名因脊髓损伤引起的严重或完全瘫痪的参与者。参与者接受了五个月硬膜外电刺激（EES）治疗。随着时间的推移，参与者承重、站立、行走能力大幅提高。

行走能力的持续恢复表明 EES 康复疗法重塑了病人脊髓。作者推测，这种重塑会反映在行走过程相关神经元的活动中。

脊髓由许多不同的、高度相互连接的细胞类型组成。为了探索可能参与 EES 疗法介导恢复的细胞类型，研究团队开发了一个小鼠模型，复刻了人类 EES 疗法介导神经康复过程中的许多关键特征。

作者从 61 个脊髓切片单个细胞中通过 snRNA-seq 测序和空间转录组学来获得几个康复阶段的高分辨率基因表达单细胞图谱，以捕获在 EES 疗法介导瘫痪恢复过程中发生的基因表达的详细变化。然后，使用多重 RNAscope 验证了关键神经元亚群的空间位置。

EES 康复疗法重塑人类和小鼠的脊髓

通过结合上述模型与分子图谱，作者鉴定出了一类被 EES 激活的兴奋性神经元——SCVsx2::Hoxa10.它们是脊椎动物脑干和脊髓 V2a 神经元的特定亚群之一。这类神经元对于脊髓损伤后恢复行走能力十分重要，但对于没有脊髓损伤个体的行走能力并不是必需的。

SCVsx2::Hoxa10 可将来自脑干运动区域传入的信息转换为执行命令，并传递到负责行走能力的腹侧神经元。沉默这些神经元会损害脊髓损伤后电刺激介导的行走恢复，而即使在没有 EES 治疗的情况下激活这群神经元也能改善瘫痪患者的行走。

SCVsx2: : Hoxa10 神经元是瘫痪后恢复行走所必需的

数据显示，除了 V2a 神经元，还有许多其他类型的细胞对 EES 疗法做出反应，包括许多抑制性神经元(如腹侧抑制性神经元 V1 和 V2b)。这项研究还发现，EES 治疗与脊髓神经活动的整体下降有关，这表明神经抑制是运动恢复的关键部分。

脊髓损伤通常使一些从大脑到脊髓的神经通路受损伤。如果电刺激治疗改变了 V2a 神经元从大脑接收到的信号，那么识别和调节这些下行通路可能会提供另一种有效的治疗途径。这一发现可以帮助人们进一步理解电刺激让瘫痪患者恢复行走能力的背后机制。

Nature 同期发表的新闻观点文章中表示，脊髓损伤的改进治疗既需要技术的发展，也需要对康复生物学的深入了解。这篇研究中所提供的神经系统的高分辨率分子图谱和测序方法，将作为一种有用的资源，指导未来对运动恢复基础回路的研究，使得脊髓损伤的治疗前景更加光明。

同时，作者也指出，大脑和脊髓的其他神经元也能促进行走能力的恢复，因此仍需开展进一步研究。期待这一治疗方法能够改善全世界成千上万瘫痪者们的生活！

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05385-7