重组人类乳头瘤病毒九价疫苗的效用

  HPV疫苗

  在全世界范围内，每年有超过60万人患上HPV相关的恶性肿瘤，约占所有恶性肿瘤患者的4.5%。人乳头瘤病毒(HPV)疫苗是使用基于病毒L1衣壳蛋白(病毒样颗粒，VLP)的自组装特性的重组技术制成的。由于VLP不包含病毒基因组，因此它们不具有传染性。目前有三种获得许可的预防性HPV疫苗可预防HPV感染和宫颈癌前体。

  第一代HPV疫苗，四价(4vHPV)和二价(2vHPV),分别于2006年和2007年首次获得许可。这两种疫苗都可以预防16型和18型HPV(引起宫颈癌的主要分型)，而4vHPV还可以预防6型和11型HPV(引起尖锐湿疣的主要分型)。第二代九价HPV疫苗(9vHPV)除了4vHPV中的四种分型之外，还包含另外五种致癌的HPV分型(HPV31、33、45、52和58)并可能预防高达93%的宫颈癌。

  九价HPV疫苗功效

  9vHPV的优势在于可预防九种最常见的致癌HPV分型，以及大多数生殖器疣。第三阶段研究表明，9vHPV可以安全和高效的预防男性和女性的HPV感染。在9vHPV获得使用许可前进行了一项国际化的、多中心的、双盲随机对照试验，这项实验涉及10,000多名年龄在16-26岁的女性。该研究报告指出，在接种三剂9vHPV后，对 HPV31、33、45、52和58引起的持续感染清除率超过了96%。在预防某些HPV相关癌前病变方面，9vHPV可以维持这种高效率(90%-98%)长达六年。出于伦理考虑，在本研究中，9vHPV是与4vHPV对照组进行比较，而不是和安慰剂对照组进行比较。研究表明二者均可以很好的控制与HPV-6、11、16和18相关的疾病的发病率，并观察到类似的抗体反应。这表明9vHPV对这些分型的疗效与4vHPV是基本相同的。此外，所有接受9vHPV参与者血清中的抗体在最后一次接种后的一个月后都转换为额外的五种HPV分型(HPV31、33、45、52和58)，并且这五种额外的HPV分型的水平显著高于4vHPV接受者。

  9vHPV的反应原性和免疫原性

  在面向年轻女性(16-26岁)和青春期男孩和女孩(9-15岁)组成的临床研究中，研究了9vHPV分型的抗体反应以及9vHPV和4vHPV之间共有的HPV6、11、16和18型的比较。在第三剂疫苗接种后1个月，接种9vHPV的个体血清中几乎100%的人接种了所有分型的疫苗，两种疫苗组的HPV6、11、16和18的抗体水平相似。

  在接种3剂9vHPV的5年后，大约77.5-100%的人对9vHPV包含的HPV分型抗体依然保持阳性。对这组人进行第四剂9vHPV接种时，与第三剂接种后一个月的水平相比，第四剂接种后一周和一个月的抗体反应分别比第三剂接种后高出1.25-4.10倍和1.65-4.88倍，这表明三剂初级接种后对所有九种HPV分型的免疫记忆被诱导。与年轻人相比，青少年对所有9vHPV分型的抗体反应都更高，与早期4vHPV和2vHPV的结果一致。男女之间，在第三次免疫接种后一个月，免疫应答并无明显的区别。但是男男性行为者和女性的所有9种HPV型的平均滴度都低于异性恋男性;与女性相比，与男性发生性关系的男性的抗体平均滴度较低，这可能是由于这些人群在接种疫苗之前接触HPV的水平较高。

  9vHPV对之前接种过三剂4vHPV疫苗的年轻女性的所有九种HPV分型也具有免疫原性。然而，值得注意的是，未接种过任何HPV疫苗并接种过三剂9vHPV的女性对HPV31/33/45/52/58与之前接受过三剂4vHPV和接受过三剂9vHPV的女性相比抗体反应更高。针对这一现象已经提出了几种机制，包括与初始细胞相比交叉反应记忆细胞的优先激活对HPV16/18L1蛋白的记忆反应的优先激活，导致对抗原相关HPV31/33/45/52/58的L1蛋白的初级反应减弱(原始抗原原罪理论;当表位略有变化时，免疫系统会激活早期感染/疫苗接种的记忆反应，诱导更快更强的反应，而不是启动另一个初级或次级反应)。之前接种过4vHPV疫苗的女性在接种9vHPV疫苗后对HPV31/33/45/52/58的免疫反应较低。尽管如此，针对这些分型的抗体水平仍然比自然感染高几倍，研究表明，将9vHPV给予之前接种过4vHPV或2vHPV疫苗的个体是安全的。因此，希望获得五种新分型额外保护的个人可能仍需要根据他们的年龄和两次接种之间的时间重新接种两剂或三剂9vHPV。

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