肠道真菌代谢在宿主糖代谢稳态调控中的作用

　　随着生活方式的改变、老龄化进程的加剧，全球范围内2型糖尿病的患病率和发病率持续攀升。目前，我国2型糖尿病总患病人数已接近2亿，是全球糖尿病患者最多的地区。长期高血糖是诱发失明、肾衰竭、心脏病、卒中、下肢截肢等重大慢病和死亡的首要病因。仅2021年，我国糖尿病直接医疗支出就已高达1653亿美元，预计到2030年将超过1850亿美元，2型糖尿病及其并发症已成为严重危害国民健康的重大公共卫生问题。因此，探索更加高效的早期防治措施是遏制2型糖尿病持续高发的关键。

　　随着高深度组学技术的发展，越来越多的人群与动物研究证实肠道微生物可以通过调节能量代谢、免疫平衡以及激素分泌等方式影响2型糖尿病的进展。目前，大多数研究仍局限于肠道细菌层面，作为肠道微生物不可忽视的组成部分，肠道真菌对人类健康至关重要，但我们对其在2型糖尿病进展中的调控作用仍知之甚少。

　　2024年4月25日，中山大学公共卫生学院柳雁和夏敏课题组在 Cell Press 旗下期刊 Med上发表了题为：Enhanced interactions among gut mycobiome with the deterioration of glycemic control 的研究论文。

　　该研究发现，肠道真菌相互作用网络的复杂性随着糖代谢恶化程度加剧显著增加，其中驱动真菌网络改变的Fusarium属真菌可能通过影响血浆磷脂、氨基酸和有机酸类代谢物水平的方式调节胰岛素信号受体通路，加剧胰岛素抵抗进展。该研究揭示了肠道真菌代谢在宿主糖代谢稳态调控中的作用，为2型糖尿病早期防治提供了新思路。

　　作者首先通过内源转录间隔区测序(Internally Transcribed Spacer，ITS)对新诊糖尿病患者、糖尿病前期人群，以及糖代谢正常人群肠道真菌组成进行了全面系统的分析，发现肠道真菌组成与胰岛素敏感性等糖尿病进展相关指标密切相关。相较于糖尿病前期人群和糖代谢正常人群，新诊2型糖尿病患者肠道真菌丰富度显著升高，个体间真菌组成差异明显降低，提示糖尿病人群真菌组成更相似、也更稳定。随后，作者根据不同糖代谢分组建立真菌共现网络，发现肠道真菌之间的相互作用随着糖代谢恶化而增加。有趣的是，驱动真菌互作网络改变的关键真菌如Fusarium、Archaeorhizomycetes、Neoascochyta、Ilyonectria、Thermoascus等与Matsuda指数等胰岛素敏感性相关指标、以及处置指数(disposition index)等胰岛功能指标改变密切相关。进一步的双向孟德尔随机化分析结果显示，Archaeorhizomycetes、Fusarium和Neoascochyta真菌是驱动糖代谢恶化的关键功能真菌。

　　考虑到小分子代谢物是肠道微生物发挥其代谢调节功能的重要效应分子，研究团队进一步通过ITS-代谢组联合分析，探索了循环代谢物在关键真菌改变在糖代谢调控中的作用。中介分析结合计算机模拟分析(in silico analysis)提示Fusarium属真菌可能通过影响血浆磷脂、氨基酸、有机酸类代谢物水平损伤胰岛素信号受体通路，促进胰岛素抵抗的发生、发展，并最终导致糖尿病的发生。

　　综上所述，该研究通过人群队列多组学联合分析结合靶点预测，发现肠道Fusarium属真菌可能通过影响血浆磷脂、氨基酸和有机酸类代谢物水平的方式调节胰岛素信号受体通路，导致胰岛素敏感性下降。该研究不仅揭示了肠道真菌及其代谢物调控2型糖尿病进展的新机制，还为2型糖尿病早期防治提供了新思路和新依据。

　　论文链接：

　　https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(24)00135-1