“降糖一哥”二甲双胍与菌群的双向奔赴

　　二甲双胍的历史起源于山羊草中发现的胍类物质，经过长期研究和合成，于上世纪50年代作为一种用于帮助糖尿病患者降低血糖的药物问世，然而几十年后，它不仅是“降糖一哥”，更被赋予了“神药”的称号。这是因为它可以有效降血糖，并且各个领域的研究者发现了其多种额外作用如抗衰老、降炎症、抗神经焦虑、甚至预防癌症的功效。特别引人注目的是其在减重方面的作用，虽然不及其他减肥药物明显，但糖尿病患者服用一年后可以减轻2%-3%的体重，这种减重效果与一种名为Lac-Phe的代谢产物有关，该物质也在运动时产生。因此，二甲双胍可能与运动产生的减肥效果殊途同归。有趣的是，这些效果与菌群密不可分。

　　（1）二甲双胍调节肠道微生物群

　　二甲双胍通过调节肠道微生物群，可能影响年龄相关的炎症和线粒体功能。肠道中的二甲双胍水平比血清高出100至300倍，使其成为二甲双胍的主要储存库。微生物组是代谢相互作用的主要来源，但不是所有人对二甲双胍的反应相同，这引发了对微生物组在二甲双胍耐受性中的作用以及二甲双胍对微生物组的分子调控过程的探讨。细菌代谢产物如SCFA可能影响肠道代谢，进而影响丁酸盐和乙酸盐的排出。细菌的发酵作用可产生刺激杯状细胞的SCFA，导致粘蛋白产生增加、粘液层增厚、上皮通透性降低和炎症减少。此外，二甲双胍治疗改变了肠道微生物组成分，通过产生SCFA改善血糖控制，但也可能导致副作用，如大肠杆菌的相对增加。二甲双胍可能与粘蛋白产生密度的增加相关。总之，二甲双胍可通过调节肠道微生物群，影响肠道健康和代谢。

　　（2）微生物、药物和营养素相互作用的探索：二甲双胍与宿主寿命的调节机制

　　2019年CELL杂志发表了一项高通量四向筛选方法的研究，探究了微生物、二甲双胍和营养素之间的相互作用。通过对接受和未接受二甲双胍治疗的大肠杆菌进行蛋白质组学分析，研究人员发现了与二甲双胍反应相关的11个转录因子(TF)。他们进一步揭示了Crp和ArgR这两个转录因子与二甲双胍的效应密切相关，它们的敲除导致了表示葡萄糖浓度的GFP的上调和线虫Pacs-2的降低，因此被确认为调节二甲双胍效应的转录调节因子，从而增加了二甲双胍诱导的宿主寿命。此外，研究人员还发现二甲双胍也影响果蝇的寿命，并通过代谢组学分析确定了胍丁胺在其中的重要性。进一步的研究表明，细菌产生的胍丁胺与宿主代谢和寿命之间存在直接联系，而精氨酸代谢并不影响宿主寿命。通过对无法产生胍丁胺的大肠杆菌突变体的研究，发现二甲双胍不再能够延长线虫的寿命，这表明胍丁胺的产生是二甲双胍影响宿主寿命的关键因素。最后，通过对2型糖尿病患者微生物群中胍丁胺产生能力的研究以及秀丽隐杆线虫宿主的多组学分析，揭示了二甲双胍对生物体寿命的作用机制。

　　（3）微生物代谢物

　　为了探究微生物代谢物丙酸咪唑是否会影响二甲双胍治疗的疗效，以及其与二甲双胍信号通路的相互作用，研究者发现在接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者中，丙酸咪唑水平较高的患者血糖水平普遍较高。进一步的实验发现，丙酸咪唑会降低小鼠对二甲双胍的响应，且可能通过激活抑制性AMPK丝氨酸磷酸化和p38g激酶介导的信号途径来产生作用。最后，通过使用吡非尼酮抑制p38g激酶活性，研究人员成功逆转了丙酸咪唑对二甲双胍疗效的抑制作用。

　　总之，二甲双胍与微生物之间的关系密不可分。二甲双胍可以调节肠道微生物组的结构，从而影响宿主的生理状态。此外，微生物代谢产物可能会影响二甲双胍的药效，进而影响糖尿病患者的治疗效果。因此，了解二甲双胍与微生物之间的相互作用，对于疾病的治疗具有重要意义。

　　参考来源：

　　Pryor R, Norvaisas P, Marinos G, et al. Host-Microbe-Drug-Nutrient Screen Identifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy. Cell. 2019 Sep 5;178(6):1299-1312.e29. doi: 10.1016/j.cell.2019.08.003.

　　Koh A, Mannerås-Holm L, Yunn NO, et al. Microbial Imidazole Propionate Affects Responses to Metformin through p38γ-Dependent Inhibitory AMPK Phosphorylation. Cell Metab. 2020 Oct 6;32(4):643-653.e4. doi: 10.1016/j.cmet.2020.07.012.