适度阻断神经胶质的AP1活性，可延缓大脑衰老并延长健康寿命

　　衰老细胞被认为能促进伤口恢复并有助于抑制肿瘤，但对慢性疾病是有害的。

　　事实上，定期清除衰老小鼠体内的衰老细胞可以延长寿命、改善组织健康以及减缓年龄相关性疾病的发生，这些益处归因于减少的衰老相关分泌表型(SASP)和相关炎症。

　　然而，关于细胞衰老的基本问题仍有待解决。具体来说，细胞如何以及为什么在体内衰老，以及它们对组织衰老的影响，在很大程度上仍然是一个谜。

　　先前，在衰老的果蝇大脑中，发现AP1(衰老相关的转录因子AP1)在胶质细胞亚群中变得活跃，这些胶质细胞表现出与哺乳动物衰老细胞相似的特征和生物标志物。

　　2024年6月5日，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Nancy M. Bonini教授在 Nature杂志发表了题为“Senescent glia link mitochondrial dysfunction and lipid accumulation”的文章。

　　该研究发现衰老的AP1+胶质细胞是对神经元线粒体功能障碍的反应，并与非衰老胶质细胞中的脂滴(LD)积累有关，减少胶质细胞中AP1的活性可以改善大脑衰老，并延长果蝇的寿命。

　　之前研究表明AP1+胶质细胞具有衰老特征，研究人员使用在AP1结合基序(tred -dsRed)控制下表达dsRed的转基因系来表征AP1+胶质细胞在大脑中出现的时间和位置。

　　发现在果蝇生命早期(5-10天)，没有观察到dsRed+细胞。到了中年(大约20天)，触角叶中出现了dsRed+细胞。在生命后期(30-40天)，dsRed+细胞持续存在于触角叶中，并出现在视叶中。

　　紧接着研究人员探究了与衰老相关的生物标志物是否与AP1+胶质细胞的出现相吻合，发现衰老相关的β-半乳糖苷酶活性和果蝇DNA损伤标记γ-h2av随着年龄的增长而增加。总的来说，这些数据表明，随着果蝇大脑的衰老，AP1 +神经胶质细胞渐进方式积聚，细胞衰老标志物也同步增加，即AP1+胶质细胞具有与衰老一致的表型。

　　随后的研究发现，当神经元线粒体功能受损与神经元衰老同时发生时，神经胶质 AP1 会被激活，并出现类似于自然衰老的衰老反应。

　　那么，降低AP1活性能否逆转大脑衰老并改善健康状态呢?

　　研究人员随后使用可诱导的胶质细胞特异性GAL4或AP1失活磷酸酶(UAS-puc)进行探究，发现持续阻断AP1在生命早期没有影响，但到了中年(大约20天)，伴随着触角叶中衰老胶质细胞的首次出现，果蝇存活率明显下降。

　　然而，每周阻断AP1 1天不仅延长了中位和最长寿命，还改善了运动活动能力、热应激抵抗能力，并降低了晚年大脑SA-β-Gal活性。

　　总体而言，这些数据表明神经胶质 AP1 在果蝇衰老过程中必不可少，适度抑制 AP1 活性(每周 1 天)可延长果蝇的寿命和健康寿命(相对于正常衰老而言)。

　　进一步研究发现，衰老细胞中的 AP1 活性会影响非衰老细胞中的脂质积累。具体来说，衰老神经胶质细胞产生依赖于 AP1 的因子，但是这些因子促进非衰老神经胶质细胞中的脂滴积累。因此，这些数据表明，靶向衰老神经胶质细胞AP1会改变衰老大脑的脂质生物学，减少脂质合成和脂滴积累，这既有积极影响(延长动物寿命和健康寿命)，也有消极影响(更大的氧化损伤)。

　　总而言之，靶向衰老神经胶质细胞中的 AP1 活性可减轻衰老生物标志物，延长果蝇寿命和健康寿命，并防止脂质积累。然而，这些益处是以增加大脑氧化损伤为代价，神经元线粒体功能并没有改善。

　　参考文献：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-024-07516-8