调节米色脂肪细胞形成与年龄相关的损害的机制

　　产热米色脂肪细胞是对抗代谢疾病的潜在治疗靶点。然而，随着年龄的增长米色脂肪提供的代谢优势会逐渐减弱。

　　2024年6月10日，来自伊利诺伊大学芝加哥分校医学院的研究团队在Nature Aging杂志发表题为“Estrogen counteracts age-related decline in beige adipogenesis through the NAMPT-regulated ER stress response”的文章。

　　该研究发现，用雌激素 (E2)(一种随年龄增长而减少的激素)治疗小鼠可改善衰老引起的米色脂肪生成衰退，同时增强小鼠的能量消耗并改善葡萄糖耐受性。

　　肥胖和糖尿病的流行正在成为老年人的主要健康问题之一，减轻肥胖及其并发症一直是一项重要的医疗需求。哺乳动物的脂肪组织有三种不同的类型：白色、棕色和米色。

　　白色脂肪组织(WAT)的特点是其巨大的单房脂肪细胞，以脂肪库的形式储存多余的能量。褐色脂肪组织(BAT)主要通过表达线粒体解偶联蛋白1 (UCP1)，通过非寒战产热来维持体温。米色脂肪组织在过去十年中被发现，是一种诱导性产热脂肪，通常在WAT中因冷暴露和肾上腺素能刺激而产生。

　　产热脂肪组织已成为对抗肥胖和糖尿病的一种新的细胞靶点，部分原因是其具有相当大的招募潜力和增强人类能量消耗的能力。此外，这种产热能力带来代谢益处，包括降低血糖和增加胰岛素敏感性，但小鼠和人类的产热脂肪组织活性随着年龄的增长而下降。

　　然而，对与年龄相关的米色脂肪细胞功能障碍的分子机制的全面理解仍然很大程度上不清楚。

　　雌激素包括雌酮(E1)、雌二醇(E2)和雌三醇(E3)，在男性和女性各器官的发育和功能中起着关键作用。其中，17β-雌二醇(17β- e2)是人类雌二醇的主要形式，在调节全身代谢中起着关键作用。这种调节主要是通过激活雌激素受体α和β (ERα和ERβ)介导的。

　　在人类中，女性在更年期后 E2 水平会明显下降，男性随着年龄增长也会明显下降。相比之下，雌性啮齿动物的雌激素水平没有明显的更年期样下降。事实上，衰老的雌性小鼠(大约11-17个月大)在发情暂停期间E2水平升高，这是由于发情前阶段延长所致。

　　然而，小鼠研究表明，卵巢切除术和ERα敲除导致E2水平降低与代谢紊乱有关，包括脂肪再分配、葡萄糖平衡受损、胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病风险升高。这与绝经后女性和老年男性的糖尿病发病率较高相关，可能是由于代谢率降低和体重增加。然而，雌激素在米色脂肪组织中的生理作用尚未探讨其对衰老过程的影响。

　　在本研究中，研究人员探讨了雌激素在衰老过程中血管周围APCs可塑性中的作用。发现雌激素在恢复血管周围脂肪祖细胞(APCs)中与年龄相关的米色脂肪生成损伤和改善能量代谢中起关键作用。

　　在机制上，烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)对E2诱导的米色脂肪细胞的形成至关重要，主要是通过减少年龄相关的内质网(ER)应激。

　　在治疗上，无论是否接受雌激素治疗，缺失 NAMPT 的Sma+细胞均会出现米色脂肪生成缺陷，这表明 NAMPT 参与了雌激素介导的米色脂肪细胞形成。此外，用 NMN 进行药物补充可以挽救老年小鼠因衰老而出现的米色脂肪生成衰竭。

　　总而言之，该研究结果揭示了调节米色脂肪细胞形成与年龄相关的损害的机制，并强调 E2-NAMPT 控制的 ER 应激通路是该过程的关键调节器。

　　参考文献：

　　https://www.nature.com/articles/s43587-024-00633-z