精胺是细胞稳态的代谢检查点和控制自身免疫性疾病的潜在免疫抑制分子

　　I型干扰素(IFN-I)通路的长期激活导致自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮(SLE)。细胞因子信号的代谢调节对细胞稳态至关重要。近日，曹雪涛团队研究发现，精胺能够抑制JAK1介导的I/II型细胞因子信号转导，并进一步揭示了精胺及其衍生物具有开发为系统性红斑狼疮等自身免疫病的新型治疗药物的潜力。

　　这项研究于2024年6月21日发表在了 Immunity 期刊，论文题为：Cellular spermine targets JAK signaling to restrain cytokine-mediated autoimmunity 。

　　该研究揭示了一种多胺分子——精胺(spermine)广谱性地抑制JAK1介导的I型及II型细胞因子免疫应答及其炎症效应。精胺通过直接结合JAK1蛋白、抑制JAK1与相关细胞因子受体结合，进而阻断细胞因子下游信号转导通路的激活，发挥了免疫抑制与抗炎的作用;体内应用精胺能够有效缓解自身免疫性疾病小鼠模型的疾病进程;此外，该研究还基于天然精胺结构自行构建合成了精胺衍生物——SD1.并证明其具有广谱免疫抑制与抗炎功能，有望作为新型免疫抑制剂药物进行研发。

　　这些研究结果表明，精胺是细胞稳态的代谢检查点和控制自身免疫性疾病的潜在免疫抑制分子。

　　为了探究免疫代谢物(Immunometabolites)与促炎性细胞因子应答之间的关系，曹雪涛研究团队利用代谢组学分析结合报告基因筛选技术等多重研究策略，发现了精胺能够显著抑制JAK1介导的IFN-I、IFN-II、IL-6及IL-2等细胞因子下游信号通路激活。

　　该研究还发现，细胞内精胺浓度受到促炎性细胞因子的精密调控，当细胞受到IFN-I、IL-6及IL-2等细胞因子刺激后，免疫细胞及非免疫细胞均表现出细胞内精胺浓度的显著降低。通过代谢物同位素示踪分析发现，IFN-I诱导的细胞内精胺浓度降低与其分解代谢途径增强密切相关。

　　研究团队进一步证实了直接补充精胺是补救细胞因子压力诱发的细胞内精胺水平降低的有效策略，而非补充其上游的亚精胺(spermidine)，为建立基于精胺的相关临床干预策略提供了有力证据。由于精胺抑制了细胞因子触发的JAK1磷酸化，且这一作用发生在细胞因子应答的极早期，因此，研究团队猜测，精胺有可能作用于JAK1与受体互作环节。

　　随后，研究团队通过邻位标记技术、免疫共沉淀及生物素精胺pulldown等实验体系验证了这一猜想，即精胺通过直接结合JAK1蛋白N端结构域从而阻断了JAK1与细胞因子受体的结合，进一步在JAK1蛋白N端结构区域内鉴定到两个精胺结合的关键口袋，并通过突变验证证实了上述口袋对于精胺调控的JAK1/受体互作起到关键作用。

　　接下来，研究团队进一步发现，来自于系统性红斑狼疮(SLE)患者的外周血单个核细胞(PBMC)内精胺浓度显著降低，并且细胞内精胺浓度与经典的JAK1介导的信号通路如干扰素应答基因特征基因集及IL4应答下游基因集成显著负相关。补充精胺可以有效逆转上述来源PBMC中炎症通路的活化水平。此外，体内应用精胺可以显著降低姥鲛烷(pristane)诱导的狼疮小鼠干扰素刺激基因表达、缓解小鼠皮损。

　　值得关注的是，研究团队基于天然精胺的结构，成功地自行构建合成了一个具有强大免疫抑制功能的新型精胺衍生物，将其命名为SD1(spermine derivative 1)。在自发型狼疮小鼠模型中，经SD1体内治疗后，狼疮小鼠多种狼疮相关关键指标包括狼疮性肾炎、皮损、血清中自身抗体及补体水平均得到有效缓解。此外，在银屑病小鼠模型中，SD1表现出更好的免疫抑制效果，可以观测到SD1能更有效地减少皮损部位免疫细胞浸润，缓解皮损病理表型。

　　总的来说，该研究发现了免疫代谢物与细胞因子应答之间的相互调控关系，并首次鉴定了调控细胞干扰素应答的关键免疫代谢物——精胺;揭示了精胺靶向抑制JAK1途径激活的关键机制，为JAK1相关抑制剂的开发提供了新的方向;提出了靶向精胺代谢途径可作为改善炎症性及自身免疫性疾病的有效策略;自行研制了一种潜在的新型免疫抑制剂。

　　论文链接：

　　https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00279-6