“癌王”胰腺癌临床管理靶点和潜在药物

　　6月24日，中山大学研究团队在期刊《Oncogene》上在线发表题为“N6-methyladenosine modified TGFB2 triggers lipid metabolism reprogramming to confer pancreatic ductal adenocarcinoma gemcitabine resistance”的研究论文，研究首先证明N6-甲基腺苷修饰的TGFB2触发脂质代谢重编程以赋予胰腺导管腺癌吉西他滨耐药性。TGFB2抑制剂欧前胡素和吉西他滨的组合在吉西他滨耐药PDAC PDX模型中具有协同作用。研究结果表明，TGFB2和脂质代谢是PDAC临床管理的有希望的靶点，而欧前胡素是转化为临床试验的潜在药物。

　　胰腺导管腺癌(PDAC)是最具侵袭性的癌症之一，其5年生存率为10%，近80%的患者表现为局部或远处转移的不可切除疾病。基于吉西他滨的联合化疗策略仍然是晚期PDAC的主要治疗方法。PDAC患者对吉西他滨治疗的初始敏感性很常见，但耐药性的快速发展严重限制了该治疗方案的疗效。因此，探索提高PDAC对吉西他滨敏感性的方法，并发现治疗PDAC的吉西他滨耐药性新靶点至关重要。

　　在本研究中，研究人员构建了吉西他滨耐药的PDAC细胞，并用RNA序列对其进行了分析。采用综合方法，涉及来自多个数据库的生物信息学分析，TGFB2被确定为吉西他滨耐药PDAC的关键基因，并且与吉西他滨治疗反应不佳显著相关。患者来源的异种移植物(PDX)模型进一步证实了吉西他滨诱导的耐药性期间TGFB2表达的逐渐上调。沉默TGFB2表达可以增强吉西他滨对PDAC的化疗敏感性。

　　机制上，TGFB2通过METTL14介导的m6A修饰在转录后稳定，可以促进脂质积累，而增强的甘油三酯积累通过脂质组学分析显示驱动吉西他滨耐药性。TGFB2通过PI3K-AKT信号转导上调脂肪生成调节剂甾醇调节元件结合因子1(SREBF1)及其下游脂肪生成酶。此外，SREBF1负责TGFB2介导的脂肪生成，以促进PDAC中的吉西他滨耐药性。重要的是，TGFB2抑制剂欧前胡素联合吉西他滨在吉西他滨耐药PDAC PDX模型中显示出协同作用。这项研究为通过靶向TGFB2和脂质代谢来减轻PDAC吉西他滨耐药性的途径提供了新的思路，并开发了欧前胡素作为临床转化中很有前景的化学增敏剂的潜力。

　　综上所述，研究首先证明N6-甲基腺苷修饰的TGFB2触发脂质代谢重编程以赋予胰腺导管腺癌吉西他滨耐药性。TGFB2抑制剂欧前胡素和吉西他滨的组合在吉西他滨耐药PDAC PDX模型中具有协同作用。研究结果表明，TGFB2和脂质代谢是PDAC临床管理的有希望的靶点，而欧前胡素是转化为临床试验的潜在药物。

　　参考资料：

　　https://www.nature.com/articles/s41388-024-03092-3