核苷酸失衡可导致细胞生长与细胞增殖解耦联

　　核苷酸代谢通过支持RNA合成和DNA复制，来实现细胞生长和分裂。核苷酸耗竭可以抑制细胞生长和增殖，但细胞对单个核苷酸水平的变化如何感知和响应尚不清楚。此外，在细胞周期过程中生物量对核苷酸的需求以及细胞如何协调不同核苷酸需求与细胞周期进程尚不清楚。

　　图1 研究成果

　　麻省理工学院生物系发表在Nature Cell Biology的一项研究发现，过量的单个核苷酸可以通过破坏DNA复制所需的核苷酸碱基的相对水平阻碍DNA复制从而抑制细胞增殖。但由此产生的嘌呤和嘧啶失衡不能被mTORC1.Akt和AMPK信号级联等典型的生长调节途径所感知，从而导致细胞过度生长，体积异常变大。

　　图2 核苷酸前体物质可抑制细胞增殖

　　图3 核苷酸失衡损害S期进展，激活了复制应激信号通路

　　相反，在S期的核苷酸失衡期间，细胞依靠复制应激信号存活并从中恢复。该研究发现ATR依赖性复制应激信号在未受干扰的S期被激活，并促进核苷酸的利用以支持DNA复制。总之，这些数据表明，核苷酸水平失衡直到S期才被检测到，从而使细胞依赖于复制应激信号来应对这种代谢问题，并破坏细胞生长和分裂的协调。

　　参考文献：Diehl, F.F., Miettinen, T.P., Elbashir, R. et al. Nucleotide imbalance decouples cell growth from cell proliferation. Nat Cell Biol 24. 1252–1264 (2022).

　　https://doi.org/10.1038/s41556-022-00965-1