揭示老年衰弱相关的肠道微生物和循环代谢物特征

　　衰弱影响全球约四分之一的中老年人，其特征为生理储备下降和对压力源的脆弱性增加。与实足年龄相比，衰弱可以更好地反映老年人的健康状态并预测不良健康事件的发生。尽管近年来关于衰弱的研究取得了一些进展，但其背后的生物学机制仍有待深入探索。

　　肠道微生物与多种增龄性疾病的发生密切相关，被认为是改善老年人健康和延缓衰老的关键因素。尽管已有研究揭示了与年龄相关的肠道微生物群变化，但其在健康老龄化的作用仍不明确。

　　2024年7月25日，华山医院国家老年中心PI、复旦大学生命科学学院/人类表型组研究院郑琰团队、王笑峰团队联合唐惠儒团队在 Nature Aging杂志发表题为“Gut microbial features and circulating metabolomic signatures of frailty in older adults”的文章，复旦大学人类表型组研究院博士后蒲彦霓、孙仲汉、张辉、黄庆霞为本文的共同第一作者。

　　该研究首次在大规模人群队列中将肠道微生物和血液代谢组数据整合到关于衰弱的研究中，识别到了多种与衰弱严重程度密切关联的微生物和代谢物特征，并表明这些微生物特征在识别严重衰弱和高风险死亡个体的能力要优于传统评估工具。

　　本研究基于如皋纵向衰老队列(Rugao Longitudinal Aging Study，RLAS)老年人群，使用Rockwood衰弱指数(Frailty index，FI)对其衰弱程度进行评估，并根据FI分数将参与者分为不同衰弱严重程度组别。收集参与者的粪便样本进行鸟枪法宏基因组测序以获得肠道菌群特征;并采集空腹血液样本，通过核磁共振技术获得循环代谢物特征;同时随访记录了参与者的两年生存率。本研究旨在识别与老年人衰弱严重程度相关的肠道微生物与循环代谢物特征，并评估这些微生物特征作为客观、高效和临床可用的衰弱测量工具的潜力。

　　共纳入1448名老年人进行肠道微生物分析。作者首先发现不同衰弱状态组之间肠道菌群整体群落结构存在显著差异，且随着衰弱严重程度的加剧，衰弱组与非衰弱组在菌群结构上的偏离程度逐渐增大。衰弱严重程度对老年人群菌群结构变异的解释度超过年龄、性别等人口统计学因素，血压、血糖等临床生理生化因素以及多种生活方式或健康指标。在RLAS中，作者共识别到18个菌种丰度与衰弱严重程度显著相关，其中3个菌种与衰弱严重程度的关联在不同性别人群中的关联不同。作者还利用两个独立宏基因组数据集进行了外部验证分析，结果显示其中9个肠道菌种丰度与衰弱的关联能够复现。

　　作者使用识别到的与衰弱严重程度显著相关的临床指标和代谢物为中介变量，进行中介分析。共发现了34条介导肠道菌与衰弱严重程度之间的关联，在全身炎症、糖脂代谢异常以及肾功能障碍方面的临床指标以及代谢物中，观察到它们在肠道菌种与衰弱的关系中起到潜在中介效应。

　　作者使用随机森林分析评估衰弱相关的肠道微生物和代谢物特征对不同衰弱状态个体的分类效能，发现将菌种和代谢物特征添加到传统因素分类模型中后，模型对严重衰弱老年人的识别效能显著提高。而在识别非衰弱个体时，菌群特征或代谢物特征起到的识别效能提升能力有限。

　　作者还基于衰弱累积缺陷模型构建了微生物衰弱指数(FI-microbiota)、代谢物衰弱指数(FI-metabolite)，以及它们与传统衰弱指数(FI-tradition)联合的综合衰弱指数(FI-combined)。分析发现，校正年龄和性别后，FI-microbiota与2年内的全因死亡风险关联(HR：2.86.95% CI：1.38-5.93)比FI-metabolite(2.19.1.21-3.93)、FI-tradition(2.15.1.20-2.87)甚至FI-combined(2.31.1.07-4.97)更强。在同时校正年龄、性别、FI-tradition和FI-metabolite的模型中，FI-microbiota仍与2年全因死亡风险显著相关。

　　综上所述，这项探索了与衰弱严重程度相关的肠道微生物特征和循环代谢物特征，构建了菌群衰弱指数，并发掘了其成为非侵入性衰弱评估工具的潜力。为将来在老年人群中发展基于肠道微生物的无创健康监测提供了有力数据支撑。

　　参考文献：

　　https://www.nature.com/articles/s43587-024-00678-0