噬菌体疗法通常利用烈性噬菌体裂解细菌，用于治疗病原细菌感染。烈性噬菌体对细菌的裂解根据其基因组类型可分为两个过程：单链基因组噬菌体编码能够抑制细菌肽聚糖生物合成的溶原性效应分子，而双链DNA噬菌体则合成破坏宿主细菌胞内膜或细胞壁的两种蛋白Holin蛋白和内溶素。当噬菌体裂解周期完成，子代噬菌体在细菌细胞内成熟时，Holin蛋白在细菌内膜形成孔道。随后，内溶素穿过内膜，作用于细菌细胞壁的肽聚糖，使细胞壁的肽聚糖连接键断裂，导致细菌的渗透裂解。烈性噬菌体对细菌的生长和裂解可分为4个阶段，如图1所示：吸附、穿透、生物合成、成熟和释放。

图1 噬菌体生命周期及细菌裂解机制示意图

( 1 )吸附：吸附是噬菌体表面蛋白与宿主菌表面受体特异性结合的过程。主要的表面蛋白由噬菌体编码的多糖解聚酶组成。这些解聚酶负责靶向细菌细胞包膜中的多糖成分，包括细菌荚膜、革兰氏阴性菌中的脂多糖( lipopolysaccharide，LPS )或生物膜中的细胞外基质。这种特异性取决于它们分子结构的互补性。吸附代表了感染的初始和关键步骤。噬菌体可以吸附到具有特定受体的细菌上，无论它们是活的还是死的。然而，噬菌体核酸不能进入死亡的宿主菌。( 2 )穿透：尾部噬菌体吸附宿主菌后，在尾部末端溶菌酶的辅助下，溶解宿主菌细胞壁上的一个小孔。病毒相关肽聚糖水解酶以及肽聚糖水解酶是一类普遍存在于噬菌体基板上的溶菌酶。它们的主要功能是局部降解细菌细胞壁的肽聚糖层。随后，通过尾鞘的收缩，噬菌体头部所含的核酸被注入到细菌细胞内，而蛋白衣壳则留在细菌细胞外。( 3 )生物合成：噬菌体核酸一旦进入细菌细胞，通过转录启动mRNA的产生，并将其翻译成与生物合成相关的酶、调节蛋白和结构蛋白。同时，它以自身核酸为模板，为子代噬菌体复制大量的核酸。( 4 )成熟与释放：子代噬菌体在细菌细胞质内合成蛋白质和核酸后，组装成完全成熟的噬菌体。

一旦子代噬菌体的数量达到特定的阈值，Holin蛋白在细菌内膜中产生开口。随后，内溶素穿过内膜，靶向细菌细胞壁内的肽聚糖。这种作用导致细胞壁内肽聚糖连接键的断裂，导致细菌的渗透裂解，从而释放子代噬菌体。这些释放的噬菌体可以感染新的宿主菌，最终导致宿主菌的裂解和消亡。

与传统抗生素相比，噬菌体疗法具有许多优点。首先，噬菌体在自然界中数量丰富，分布广泛，估计约有10个，可以进行快速和经济有效的筛选，而不像开发新的抗生素。其次，噬菌体对细菌感染表现出显著的特异性，选择性地靶向感染细菌而不伤害其他细菌物种，不像广谱抗生素那样可以破坏微生物菌群的平衡。第三，噬菌体在清除体内目标菌后，随着宿主菌的清除而自然消亡，防止体内积累和相关的毒副作用。第四，噬菌体专一性感染细菌，不进入人体细胞，不干扰人体细胞的正常代谢。此外，未观察到对人体的致突变作用和遗传毒性。第五，噬菌体抗性的产生速度比抗生素抗性慢10倍。此外，噬菌体可以在不促进抗生素耐药的情况下与抗生素联用发挥协同作用。最后，噬菌体可以通过分泌细胞壁水解酶和胞外多糖解聚酶破坏细菌生物被膜的结构，有效地对抗细菌生物被膜。

参考文献：Kaixin Liu ., Chao Wang . et al. Bacteriophage therapy for drug-resistant Staphylococcus aureus infections. Front. Cell. Infect. Microbiol., 31 January 2024 https://doi.org/10.3389/fcimb.2024.1336821