冠状动脉粥样硬化心脏病（CHD）患者肠道微生态常常发生紊乱，而如何逆肠道微生态改善疾病进程成为研究热点。2024年５月９日，广东省科学院微生物研究所吴清平院士团队在益生菌领域的SCI期刊《Probiotics and Antimicrobial Proteins》在线发表了一篇题为《Probiotics and Antimicrobial Proteins》的研究性论文。吴清平院士为该论文的通讯作者，微生物安全与健康研究发展中心杨玲双博士研究生为第一作者。论文获得了广东省重点研发计划“重要健康微生物菌种定向选育及功能产品研发”（2022B1111070006）资助。

研究简介：肠道微生物群对冠心病患者疾病发展至关重要，通过益生菌，比如长双歧杆菌逆转患者粪便肠道微生物群尚不清楚。本研究通过体外粪菌发酵，探究长双歧杆菌L５５６是否逆转冠心病患者粪便肠道微生物以及粪便代谢物状态，为微生物产品尤其是益生菌产品在抗冠状动脉粥样硬化心脏病的应用提供理论依据。

研究背景：冠心病通常是由于动脉粥样硬化或形成所致冠状动脉中的血栓。动脉粥样硬化性冠心病是一种慢性炎症状态，源于长期和累积性暴露于风险因素，如内皮功能障碍、慢性炎症、高血糖、高脂血症和氧化应激。冠心病患者常常伴随着肠道微生物群紊乱。长双歧杆菌L556体外是否改善冠心病患者粪便肠道微生态尚不可知。

吴清平院士团队的研究首次聚焦于益生菌重塑肠道菌群。研究旨在回答一个关键问题：长双歧杆菌L556体外是否重塑冠心病患者粪便肠道微生态潜力？

研究方法：16s扩增子＋代谢组学测定＋表型分析

收集健康人的粪便样本和冠心病无胃肠道疾病的冠心病患者最后4周没有服用益生菌或抗生素，均取自广东药科大学附属第一医院。志愿者包括四名健康志愿者(一名女性，三名男性，60 - 75岁)和4例冠心病患者(1例女性，1例女性;三名男性，60至75岁)。所有参与者都是自愿的受试者获得了知情同意。

1、16s 扩增子测序

体外８例粪便分别加入和不加入长双歧杆菌L556，置于厌氧工作站发酵４８ｈ，发酵后离心，收集上清和沉淀。其中沉淀利用１６扩增子测序进行肠道微生物组成分析。

2、代谢组学测定

上述方法收集发酵上清测定短链脂肪酸含量，接利用非靶向代谢组学分析测定有无添加长双歧杆菌L556发酵后代谢物变化。

3、表型分析

上述方法收集发酵上清利用细胞实验测定其抗炎能力。

研究发现：

1、长双歧杆菌L556改善冠心病患者粪便肠道微生物和功能

长双歧杆菌L556 主要通过调节 Veillonella、Eggerthella、Holdemanella、Muribaculaceae、Lactobacillus、Faecalibacterium、Prevotella 和 Alistipes 的属丰度来改善冠心病患者的肠道微生物组。主要通过调节肠道微生物群来改变微生物功能，特别是在氨基酸相关酶、肽酶、精氨酸和脯氨酸代谢以及糖酵解/糖异生方面。

长双歧杆菌L556对肠道微生物结构的影响

基于Level3的PICRUSt功能预测

2. 长双歧杆菌L556改善冠心病患者粪便代谢状态

长双歧杆菌L556改善粪便短链脂肪酸浓度，特别是乙酸和丁酸，非靶向代谢组学结果表明长双歧杆菌L556主要调节冠心病患者粪便代谢，包括精氨酸生物活性合成、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的代谢。

长双歧杆菌L556对短链脂肪酸影响

长双歧杆菌L556对粪便代谢物影响

3. 发酵上清抗炎作用及网络相关分析

与 CHD-48 组（4.38 ± 0.82，P < 0.05）相比，CHD-48-BL 组的 TNF-α 表达显著下调（2.59 ± 0.66）。HP-48-LP 组的 IL-6 表达（1.11 ± 0.36）也显著低于 HP-48 组（3.20 ± 1.92，P < 0.05）。长双歧杆菌L556 能够上调 HP 和 CHD 组中 IL-10 的表达，且在 CHD 组中有显著差异，表明长双歧杆菌L556体外发酵上清具有抗炎作用。

网络分析来探讨差异细菌、差异代谢物和表型之间的关系。研究发现丁酸与大肠杆菌-志贺氏菌、乙基 L-γ-谷氨酰-L-半胱氨酸与维隆菌、α-氨基癸二酸与幽门螺旋杆菌之间存在负相关关系。赖氨酸-亮氨酸、乙基 L-γ-谷氨酰-L-半胱氨酸与缬氨酸的水平与 Eggerthella 存在负相关，而 L-天冬氨酸、乙基 L-γ-谷氨酰-L-半胱氨酸和缬氨酸与 Acidaminococcus 的代谢物也存在负相关。此外，乙酸与乳酸杆菌、甘胆酸、花生酸与肠球菌之间则存在正相关关系。代谢物、表型和肠道微生物之间存在复杂的关系，这可能是 B. longum L556 对冠心病患者粪便的潜在影响。

长双歧杆菌L556对粪便上清抗炎影响

网络互作关系

科研启示：益生菌的抗衰老应用前景广阔

吴清平院士团队的研究对抗心血管疾病产品开发具有重要意义。研究首次确立了益生菌在体外改善冠心病患者肠道微生态，证明通过补充乳杆菌等益生菌，可以帮助体外粪便微生态重构。这一研究不仅为心血管健康提供了新的思路，也为抗衰老心血管类产品的开发指明了方向。

在未来，基于此类研究的益生菌产品和补充剂有望成为市场的下一个热点。通过内服益生菌来增强维持肠道微生态平衡，将会成为新的抗心血管策略。

参考文献链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s12602-024-10267-7

作者简介：

通讯作者

吴清平，男，中国工程院院士，博士，研究员，博士生导师，微生物安全与健康专家。现任广东省科学院微生物研究所名誉所长、广东省科学技术协会副主席，并兼任中国食品科学技术学会副理事长、中国食用菌协会名誉会长、国家微生物种业产业技术创新战略联盟理事长。吴清平院士长期致力于中国微生物安全与健康菌种、基因与组学大数据库构建和应用研究，近年来针对我国食品行业出现严重的微生物安全风险，从基础研究着手，发明先进的共性监控技术并建立起相关理论体系，研制出重点产业食品安全控制技术和与国际接轨的先进标准，解决了食品安全中的重要科学问题和关键技术难题，显著推动我国食品安全科学理论不断提升和产业健康发展。

第一作者

杨玲双，女，博士研究生，华南农业大学与广东省科学院微生物研究所联合培养研究生。主要研究方向为心血管疾病与健康功能微生物精准开发。以第一作者在Probiotics and Antimicrobial Proteins、Nutrients等杂志发表SCI论文４篇，北大核心期刊１篇，获授权国家发明专利３件。