近年来，益生菌在医学领域的应用呈现出广阔的前景，尤其是在癌症免疫疗法方面。其中，利用工程化细菌作为疫苗载体，以精准方式激活抗肿瘤免疫反应，是当前研究的热点。最近，一项发表在《Nature》杂志上题为Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy的研究，通过合成生物学的手段，将Escherichia coli Nissle 1917（EcN）改造为一种新型的抗肿瘤疫苗平台，为癌症治疗带来了新的希望。

1、工程化益生菌：精准递送肿瘤特异性抗原

通过基因工程，研究人员优化了益生菌的特性，使其能够递送含有新抗原的多肽阵列，增强细胞内递送效率及免疫原性。对大肠杆菌Nissle 1917进行了多方面的改造，包括去除隐藏质粒、并删除蛋白酶Lon和OmpT，以提升新抗原的积累；增加对吞噬作用的敏感性，以增强抗原呈递细胞（Antigen-presenting cells, APC）的摄取和 MHC II 类分子的呈递；另一个关键优化是表达成孔蛋白单增李斯特菌溶血素O（Listeriolysin O，LLO），促进抗原在胞质中的递送，从而更有效地呈现新抗原并激活特定的T细胞。这些优化提高了该系统在肿瘤微环境中的抗癌免疫反应。

工程活微生物肿瘤新抗原疫苗

2：激活免疫反应：从DCs到T细胞的全面动员

该工程化益生菌通过多重途径增强抗肿瘤免疫。益生菌递送的新抗原能够有效激活树突状细胞，促进CD4+和CD8+ T细胞的初始和激活。此外，还减少了肿瘤浸润的免疫抑制性细胞如调节性T细胞和B细胞的数量，形成更有利于抗肿瘤免疫的微环境。

在小鼠实验中，携带新抗原的益生菌能够有效抑制肿瘤生长，且部分小鼠的肿瘤完全消退。此外，通过静脉注射递送，益生菌能够在肿瘤中维持高密度分布，并迅速从其他组织中清除，进一步证明其在体内应用的安全性与有效性。

微生物肿瘤新抗原疫苗重组肿瘤免疫微环境

3：结论与展望

益生菌作为新抗原递送载体的技术，展示了其在精准癌症免疫疗法中的广泛潜力。未来的研究可以进一步探索其在其他癌症类型和人类试验中的应用，或与其他免疫疗法如细胞治疗结合，以提高治疗效果。

这项研究使我们了解到益生菌能够作为新抗原递送载体，激活和增强机体的抗肿瘤免疫反应的机制。广东省科学院微生物研究所吴清平院士团队对益生菌与多种疾病中也发现存在关联性，目前该团队已经成功发现对高血压、溃疡性结肠炎、抗幽门螺旋杆菌、高脂血症和动脉粥样硬化、高血糖等疾病的专利菌株。该团队研究成果均有力证明了通过调节肠道微生物平衡，特定益生菌菌株在多种疾病方面具有巨大的开发潜力和广阔的应用前景。

参考资料：Redenti, A., Im, J., Redenti, B. et al. Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08033-4.