揭示应激压力导致抑郁的新机制

　　应激(包括高原低氧、辐射和心理应激等)可引起免疫系统紊乱诱导抑郁。造血干细胞(HSC)可以直接感受神经内分泌信号并维持免疫系统稳态。然而HSC在应激诱发抑郁中的具体作用及其机制尚不明确。

　　2024年10月22日，浙江大学基础医学院陆新江团队在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上发表了题为：Vasopressin drives aberrant myeloid differentiation of hematopoietic stem cells, contributing to depression in mice 的研究论文。

　　研究阐述了应激条件下精氨酸加压素(AVP)介导脑-骨髓轴的作用和机制，揭示了加压素驱动动造造血干细胞(HSC)的异常髓系分化并导致小鼠抑郁的分子机制。

　　在这项最新研究中，研究团队采用单细胞转录组测序(scRNA-seq)发现，应激诱导的抑郁小鼠骨髓中髓系祖细胞CMP和GMP数量增加，并且淋巴系祖细胞CLP和ProB数量减少。scRNA-seq的数据还发现HSC的S100A9表达上调，并且介导了髓系分化。进一步深入分析scRNA-seq数据并结合ImmGen结果显示精氨酸加压素受体2(AVPR2)在中性粒祖细胞样细胞群(ProNeuL)和中性粒细胞中的表达显著高于其他细胞。

　　采用过继性转移AVP处理后的中性粒细胞，发现其可促进骨髓的髓系细胞生成，而中性粒细胞特异性敲除AVPR2则抑制小鼠的髓系分化。进而通过小鼠体内示踪技术证明骨髓HSC来源的中性粒细胞可进入脑内。通过中性粒细胞转录组测序发现AVP处理小鼠中性粒细胞IL36G表达上调，并且造血细胞特异性敲除IL36G受体IL1RL2抑制髓系细胞产生和脑内神经炎症反应。

　　上述研究结果表明，造血系统在应激诱导的抑郁症发病机制中发挥了关键作用，并揭示了脑-骨髓轴在抑郁发生中的作用机制。靶向IL36G-IL1RL2的单抗已于2022年获批用于治疗银屑病，如果未来在人类中证明对抑郁症同样有效，将具有重要的临床意义。

　　应激驱动HSC偏髓系分化促进抑郁发生

　　此外，该研究还发现，高原低氧也会引起髓系分化促进抑郁发生，但在分子机制上与心理应激诱导的抑郁症有一定差异，该工作还在进一步进行中。此外髓系分化在消化道肿瘤的发生和发展过程中也发挥了重要作用，相关研究正在深入展开。

　　论文链接：

　　https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk9167