TGFβ 通路是引起衰老全身扩散的关键介质

　　细胞衰老不仅与机体衰老有关，还会影响生理和病理过程，如胚胎发育和伤口愈合。此外，衰老细胞通过分泌多种因子影响其微环境，并诱导衰老进行扩散。

　　以往研究发现，急性重症肝病与肝细胞衰老密切相关，并最终导致多器官功能衰竭。然而，这其中的机制目前知之甚少。

　　2024年11月13日，来自英国爱丁堡大学的Thomas G. Bird教授团队在Nature Cell Biology杂志发表题为“Hepatocellular senescence induces multi-organ senescence and dysfunction via TGFβ”的文章。

　　该研究发现肝脏衰老会诱发机体其它器官衰老，确定 TGFβ 通路是引起衰老全身扩散的关键介质，并证明体内抑制 TGFβ 可阻止衰老向其他器官的传递。

　　为了模拟衰老过程，研究人员使用了一种条件性、肝细胞特异性敲除 MDM2 p53 结合域的遗传小鼠模型。结果发现，MDM2 失活导致肝细胞中 p53 积累，细胞周期抑制剂 p21 上调。这些数据表明，小鼠肝衰老模型的成功建立。

　　随后，研究人员检查了该模型中其他器官的衰老情况。结果发现，在肾脏中观察到 p21 表达和 SA β-Gal 活性增加，同时出现衰老转录特征。除肾脏外，还观察到小鼠大脑和肺部 p21 表达增加。总的来说，这些数据表明，肝脏衰老会蔓延至其他器官。

　　为了研究衰老从肝脏传递到其它器官的机制，研究人员假设肝脏分泌的 SASP 因子通过血液循环到达其它部位。为了验证这一假设，研究人员利用肝衰老模型鼠和对照小鼠的血浆体外处理不同细胞。结果发现，与对照组小鼠血浆相比，肝衰老模型鼠的血浆处理后细胞 SA β-Gal 活性显著增加。

　　接下来，研究人员对肝衰老模型鼠和对照小鼠的血浆进行细胞因子分析，结果发现,一些经典SASP标志物如TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、CCL2、肝细胞生长因子、血管生成素和白血病抑制因子等水平显著增加。进一步分析发现，TGFβ 通路在诱导衰老蔓延过程中发挥重要作用。

　　最后，研究人员在体内进一步测试该通路在衰老和功能障碍诱导中的作用，发现抑制 TGFβ 信号通路可防止衰老和器官功能障碍的系统性传递。

　　总的来说，本研究确定 TGFβ 通路为诱导衰老全身扩散的关键介质，并证明体内抑制 TGFβ 通路可阻止衰老向其他器官的传递，从而防止肝脏衰老引起的其他器官功能障碍。

　　参考文献：

　　https://www.nature.com/articles/s41556-024-01543-3