甘露糖代谢重塑T细胞分化，增强抗肿瘤免疫

　　免疫治疗已在不同类型的癌症中显示出临床疗效和持久缓解，其策略包括免疫检查点阻断疗法(ICB)和过继T细胞疗法(ACT)。然而，在肿瘤微环境(TME)或慢性病毒感染期间，CD8+T细胞通常会不可避免地走向耗竭。这种耗竭状态导致T细胞功能障碍和较差的持久性，给有效的T细胞免疫治疗带来了重大挑战。

　　因此，确定控制T细胞持久性的因素，同时限制其向耗竭分化，对于设计合理的策略以延长抗肿瘤T细胞应答至关重要。

　　2024年12月5日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登团队与美国Fred Hutchinson癌症中心的研究人员合作，在 Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了题为：Mannose metabolism reshapes T cell differentiation to enhance anti-tumor immunity 的研究论文【1】。

　　该研究发现，甘露糖代谢重塑了T细胞分化，从而增强抗肿瘤免疫，揭示了细胞内在的甘露糖代谢是CD8+T细胞命运的生理调节因子，将增殖/扩增与分化解偶联，并强调了甘露糖调节在癌症免疫疗法中的潜力。

　　细胞代谢状态深刻影响着T细胞的分化、持久性和抗肿瘤疗效。

　　在这项最新研究中，研究团队通过对T细胞的单细胞代谢分析发现，甘露糖(mannose)代谢减少是T细胞功能障碍的一个突出特征。在过继性转移的T细胞中，通过补充D-甘露糖的实验增强/恢复甘露糖代谢可增强抗肿瘤活性，并在体外和体内均限制T细胞的耗竭分化。

　　从机制上来说，D-甘露糖处理诱导了细胞内代谢编程，并增加O-GlcNAc转移酶(OGT)介导的β-catenin蛋白的O-GlcNAc糖基化修饰(O-GlcNAcylation)，以保持Tcf7的表达和表观遗传干性，从而促进T细胞中的干细胞样程序。

　　此外，通过补充D-甘露糖进行的体外扩增可产生具有干性特征的T细胞过继疗法，即使在广泛长期扩增后，这些T细胞也显示出增强的抗肿瘤疗效。

　　这些发现揭示了细胞内在的甘露糖代谢是CD8+T细胞命运的生理调节因子，将增殖/扩增与分化解偶联，并强调了甘露糖调节在癌症免疫疗法中的潜力。

　　论文链接：

　　1. https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00438-0