Mettl3-m6A-NPY 信号轴在调节睡眠行为中的关键功能

　　睡眠是一种基本的生理过程，可分为两种不同的状态——快速眼动(REM)睡眠和非快速眼动(NREM)睡眠。正常的睡眠-觉醒转换对于动物和人类的健康至关重要。睡眠不足会改变大脑活动、突触结构和连接，从而导致包括学习能力受损、认知障碍、注意力不集中和情绪调节困难在内的神经功能缺陷。

　　在分子层面，睡眠受遗传、DNA 和组蛋白修饰等多种机制的调节。例如，睡眠剥夺会导致组蛋白修饰失调，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可挽救由此引发的行为缺陷。睡眠不足还会显著影响 DNA 甲基化相关基因和昼夜节律调控因子的表达。而患有快速眼动睡眠行为障碍的患者表现出加速的 DNA 甲基化。

　　然而，RNA 修饰在调节睡眠行为中的功能仍完全未知。

　　2025年2月4日，浙江大学李学坤、舒强、马大青等人在 Cell Discovery 期刊发表了题为：Mettl3-m6A-NPY axis governing neuron–microglia interaction regulates sleep amount of mice 的研究论文。

　　这项研究首次揭示了 Mettl3-m6A-NPY 信号轴在调节睡眠行为中的关键功能，表明了 NPY 是睡眠的重要调节剂，可作为睡眠障碍患者的治疗靶点。

　　m6A 修饰，是细胞中最丰富且可逆的 RNA 修饰之一，由包括 Mettl3、Mettl14 和 WTAP 在内的“写入器”催化，由包括 Alkbh5 和 FTO 在内的“擦除器”去除，并由 YTH 家族蛋白以及 HNRNPA2B1 读取。在神经系统中，由 Mettl3 介导的 m6A 修饰在调节神经发生和神经元发育方面发挥着关键作用，并且与神经系统疾病有关，但其在调节睡眠行为方面的功能尚未阐明。

　　在这项新研究中，研究团队发现，CamkIIα+ 神经元中 Mettl3 的缺失会特异性诱导小胶质细胞和星形胶质细胞活化，并在小鼠丘脑中引发神经炎症。活化的小胶质细胞表现出吞噬能力，导致神经元丢失。

　　除了食物摄入量减少、体重减轻、脑容量变小以及存活率降低之外，Mettl3 条件性基因敲除(cKO)小鼠还表现出睡眠行为受损，包括睡眠-觉醒转换改变以及非快速眼动(NREM)睡眠量减少。

　　Mettl3 基因急性敲低会扰乱小鼠的睡眠行为

　　从机制上来说，该研究发现，神经肽 Y(NPY)的 mRNA 由 Mettl3 进行 m6A 修饰，且在 Mettl3 条件性基因敲除(cKO)小鼠中 NPY 表达水平显著降低。而过表达 NPY 可抑制神经炎症，并恢复 cKO 小鼠紊乱的睡眠。

　　总的来说，这项研究揭示了 Mettl3-m6A-NPY 信号轴在调节睡眠行为中的关键功能，表明了 NPY 是睡眠的重要调节剂，可作为睡眠障碍患者的治疗靶点。

　　论文链接：

　　https://www.nature.com/articles/s41421-024-00756-y