AI结构预测广谱病毒免疫抑制蛋白

病毒编码抑制宿主防御的蛋白质，但到目前为止，从数百万个可用的病毒序列中筛选免疫调节蛋白是不切实际的。以色列魏茨曼科学研究所Rotem Sorek教授团队，联合哈佛医学院、Dana-Farber癌症研究中心等合作在学术期刊《Cell》上发表的一篇题为“Structure-guided discovery of viral proteins that inhibit host immunity”的研究性论文，该研究构建了一套基于结构预测的筛选系统，成功从3000多万个噬菌体蛋白中识别出能“瘫痪免疫系统”的武器级分子。

抑制 Thoeris I 型的噬菌体蛋白

病毒与宿主的斗争从未停止，而噬菌体（感染细菌的病毒）是最古老、最丰富的病毒类型。研究者借助AlphaFold2-Multimer结构预测工具，首次对约3200万个噬菌体蛋白进行了系统性结构建模与交互预测。最终，从38000个候选蛋白家族中，发现了多个全新的“免疫克星”。

研究团队共识别出多个具有抑制能力的病毒蛋白，并命名为Tad3–Tad8和Acb3。这些蛋白可以：

1、阻断细菌的Thoeris防御系统，特别是ThsB的TIR结构域，阻止其合成免疫信号；

2、抑制CBASS系统中的cGAS样酶，干扰其合成cGAMP，阻断免疫激活；

3、更令人震惊的是，它们还能抑制植物的TIR蛋白（如BdTIR）和人类神经免疫因子SARM1、hcGAS。

图1 Thoeris I 型蛋白抑制剂的结构导向发现[1]

图2 抗 Thoeris 蛋白结合 ThsB [1]

计算流程的优化

通过 AlphaFold 2-多聚体建模检查四种验证的抑制剂中的每一种的病毒蛋白同源物，证明这些同源物也被预测以高置信度结合 ThsB。值得注意的是，当对在实验测试时未能抑制 Thoeris 的 12 种候选物重复该分析时，注意到在大多数情况下，候选噬菌体蛋白的同源物未被 AlphaFold 2-多聚体预测为结合免疫蛋白。

图3 比较经过验证的抑制剂和未经验证的候选抑制剂[1]

抑制 II 型 Thoeris 和 CBASS 系统的噬菌体蛋白

基于上述观察结果，更新了计算流程以考虑每个候选物的同系物的结合评分以及相互作用的表面积。只有当蛋白质同源物与靶免疫蛋白的共折叠也导致高分时，并且只有当噬菌体蛋白质通过广泛的表面相互作用与其对应物共折叠时，高得分噬菌体蛋白质才被实验性地测试为抑制剂。

图4 一种改进的计算流程预测噬菌体编码的细菌免疫蛋白抑制剂[1]

结论

这项研究首次系统性地证明了噬菌体是一个丰富的免疫调控蛋白宝库，其演化出的免疫抑制蛋白不仅能跨物种发挥作用，还具备高度可预测的结构结合模式。噬菌体衍生的抑制剂可以在研究和临床应用中作为免疫调节因子，以抑制动物和植物的免疫过程。

参考文献：

[1] Yirmiya E, Hobbs SJ, Leavitt A, Osterman I, Avraham C, Hochhauser D, Madhala B, Skovorodka M, Tan JMJ, Toyoda HC, Chebotar I, Itkin M, Malitsky S, Amitai G, Kranzusch PJ, Sorek R. Structure-guided discovery of viral proteins that inhibit host immunity. Cell. 2025 Mar 20;188(6):1681-1692.e17.