特应性皮炎(AD)是一种常见的慢性炎症性皮肤病，持续性的瘙痒是其显著的特征。根据患者的年龄以及严重程度，临床上通常表现为皮肤干燥、红斑、丘疹、特定部位的渗出性损伤、皮肤增厚和苔藓化。

  皮肤微生物区系失调、免疫反应改变、环境、遗传因素以及表皮屏障破坏是导致AD发生的5大主要因素。AD患者皮肤发生炎症导致皮肤菌群失调以及致病菌的增加，金黄色葡萄球菌约占患者皮肤菌群的90%以上。环境因素如空气、食物过敏原、污染、感染和化妆品，也可能导致AD的发生。此外，微丝蛋白(FLG)基因的突变与表皮屏障缺陷有很大关系，也是目前已知最强的遗传风险因素。

  目前，AD的并存病如过敏性哮喘、鼻炎、结膜炎的存在已被证实，但与AD并发的非过敏并存病我们却知之甚少。一些并存病可能与AD患者的生活压力有关，另一些可能有其与AD相关的特有机制。

  那么，为什么AD可能与某些心血管疾病、神经性疾病(自闭症、抑郁症)、自身免疫性疾病(斑秃、类风湿疾病)和肥胖的高发病率有关呢？

  众所周知，有规律的活动有助于预防肥胖、抑郁症和心血管等慢性疾病的发生。但AD患者的手部和脚部出现湿疹样皮损，会使其很难参加一些活动，导致患者运动的减少;再者，AD患者可能会出现睡眠障碍和情绪低落，这也会使定期锻炼变得困难。而皮损导致的失眠和自卑会使患者出现抑郁和焦虑症状。另外，患者进行治疗所使用的糖皮质激素会出现体重增加、睡眠障碍、情绪变化以及高血糖等副作用，环孢素A(免疫抑制剂)可导致肾损伤和高血压。具体来看：

  心血管疾病

  关于AD和心血管疾病之间的联系，美国有研究表明，1年的AD病史与冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗死、外周血管疾病的高患病率相关。德国的研究表明，AD患者患心绞痛、高血压的风险增加。AD患者血清中INF-γ、TNF-α和CCL20等炎症和心血管危险标志物增加，巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、IL-7和血管内皮生长因子A(VEGF-A)也在AD患者的血液中显著升高。多种心血管标志物如E-选择素以及基质金属蛋白酶也被发现在儿童AD中升高。

  神经免疫串扰

  过敏引起瘙痒的发生和维持依赖于神经系统、皮肤免疫反应和角质形成细胞之间的相互作用。由过敏原和特异性IgE以及细胞因子触发的肥大细胞脱颗粒导致组胺释放，组胺再通过H1和H4受体与神经纤维结合。在炎症、瘙痒和疼痛中起关键作用的多模式瞬时受体电位(TRP)粒子通道超家族特定成员在AD皮肤中过度表达并表现出高度的敏感性。Th-2来源的IL-31通过直接激活皮肤TRPV1+/TRPA感觉神经元上的IL-31受体A促进瘙痒。

  癫痫

  根据一项对台湾的AD患者进行的研究发现，AD患者有更高的癫痫发生风险。类似的结果也在美国的研究中发现。神经炎症是癫痫发病的机制之一。小胶质细胞和星形胶质细胞是神经炎症的主要因素。肥大细胞等免疫细胞释放的促炎介质会引起小胶质细胞的激活。肥大细胞作为皮肤驻留免疫细胞，是AD炎症介质的潜在来源。体外研究发现，肥大细胞来源的类胰蛋白酶可以激活小胶质细胞中的蛋白水解酶-2激活受体(PAR-2)，从而触发促炎介质如TNF-α，IL-6和活性氧的释放。IL-6可以诱导肥大细胞释放IL-13，影响Toll样受体的表达。在神经炎症过程中，过量的炎症介质可影响血脑屏障的通透性，并可能破坏神经传递平衡，导致许多精神疾病。

  自闭症

  自闭症(ASD)是另一种可能与AD并存的疾病。研究结果表明，特应性疾病与自闭症的严重程度相关。各年龄段自闭症患者血清中IL-1β、IL-6、IL-8和IL-17水平异常升高。一项荟萃分析显示，食物过敏和自闭症之间存在正相关，且12岁以下的受试者更容易受到这种关联的影响。

  多动症

  在美国、德国、伊朗和韩国进行的研究中，多动症(ADHD)在被诊断为AD的儿童中患病率更高。荟萃分析发现，患者的特应性疾病越多，其ADHD就越严重。

  抑郁症

  在儿童中研究发现，AD与抑郁呈正相关。可以解释AD和精神障碍之间联系的最广为人知的机制是下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统的过度活动。IgE介导的肥大细胞脱颗粒可能通过集中释放组胺而引发下丘脑-垂体-肾上腺反应，可能导致促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)增加，从而导致一些AD患者的皮质醇水平增加。研究中还报道了AD儿童中认知发育迟缓、心理发育障碍、记忆力受损以及行为和情绪障碍的情况。

  斑秃

  根据荟萃分析表明，斑秃(AA)患者，特别是全面性脱发以及早发性白癜风，患AD的风险较高。

  白癜风

  根据一项荟萃分析表明，AD与更高的白癜风患病率相关。白癜风是一种自身免疫性皮肤疾病，其特征是黑素细胞的破坏和皮肤的色素脱失主要是由于它们对氧化应激的易感性增加以及先天免疫的激活。AD的促炎状态可能倾向于黑素细胞的破坏。

  类风湿疾病

  荟萃分析表明，AD患者患类风湿关节炎(RA)的风险明显更高。其他几种类风湿疾病也有类似的发现，包括强直性脊柱炎(AS)、系统性红斑狼疮(SLE)和干燥综合征。AD和RA有着共同的免疫发病机制，其中Th1细胞产生的细胞因子包括TNF-α和Th17细胞都在其中发挥重要作用。

  肥胖

  在北美和亚洲的进行的荟萃分析揭示了肥胖与AD之间的联系。脂肪细胞肥大促进促炎脂肪因子(瘦素、抵抗素)的分泌，并减少抗炎因子(脂联素)的释放，导致免疫细胞募集。且肥胖被证明会增加经皮水分损失，这是AD发病机制的关键。

  综上，AD不仅与过敏性哮喘、鼻炎等过敏性疾病有关，其与心血管、心理健康、神经学、自身免疫以及代谢也有一定的联系。有必要进行更深入的研究来确定出可用于评估不同共发病的生物标记物以解析它们之间的具体联系。

  参考文献：Mesjasz A, Zawadzka M, Chałubiński M, Trzeciak M. Is Atopic Dermatitis Only a Skin Disease? Int J Mol Sci. 2023 Jan 3;24(1):837. doi: 10.3390/ijms24010837. PMID: 36614274; PMCID: PMC9821274.