暴露组(exposome，指个体终身经历的环境暴露的总和)对健康具有深远影响。体细胞组织会随年龄增长发生功能性衰退，并呈现特征性衰老表型，包括头发变白和癌症发生。然而，导致每种表型的具体基因毒素、信号通路以及细胞机制，在很大程度上仍属未知。

　　2025 年 10 月 6 日，东京大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上发表了题为：Antagonistic stem cell fates under stress govern decisions between hair greying and melanoma 的研究论文。

　　衰老和癌症通常被视为截然不同的组织命运。而该研究发现了一种称为衰老耦联分化(senescence-coupled differentiation)的保护性程序，该程序通过促使易癌变干细胞分化来清除这些干细胞。在致癌压力下，黑色素干细胞遵循这一路径，将会出现头发变白，而绕过这一路径，将形成黑色素瘤。

　　在这项最新研究中，研究团队发现，黑色素干细胞(Melanocyte Stem Cell，McSC)与其微环境通过拮抗性的应激响应通路协同调控个体干细胞命运，具体取决于所受基因毒损伤的类型。

　　研究团队通过追踪小鼠黑色素干细胞(McSC)命运，发现在响应 DNA 双链断裂时，McSC 会发生“衰老耦联分化”(senescence-coupled differentiation)，导致 McSC 的选择性耗竭并引发头发变白，但这同时能有效预防黑色素瘤的形成。相反，致癌物可通过激活花生四烯酸(arachidonic acid)代谢和微环境来源的 KIT 配体(一种多功能细胞因子，主要功能是调控造血功能、黑色素生成及生殖细胞发育)，抑制 McSC 的衰老耦联分化(即使细胞已存在 DNA 双链断裂)，从而促进 McSC 自我更新，形成黑色素瘤。

　　决定色素组织衰老和癌症发展的干细胞拮抗命运示意图

　　总的来说该研究表明，个体干细胞克隆的命运抉择——扩增还是耗竭——通过与其微环境的相互作用，以累积性和拮抗性方式共同调控衰老表型的呈现。

　　论文链接：

　　https://www.nature.com/articles/s41556-025-01769-9