揭示T细胞衰老机制，并发现“补铁”可改善T细胞功能

　　T 细胞衰老涉及细胞内在改变及其与免疫细胞和基质细胞的相互作用。先前研究发现，在同一只老年小鼠中，脾脏 T 细胞的功能衰退程度比淋巴结 T 细胞更严重。然而，关于衰老脾脏如何促进 T 细胞衰老，目前尚不清楚。

　　2025年10月，来自以色列理工学院的研究团队在 Nature Aging 杂志发表题为“Heme and iron toxicity in the aged spleen impairs T cell immunity through iron deprivation”的文章。

　　该研究发现，老年脾脏来源淋巴细胞中血红素水平增加，暴露于富含血红素和铁的老年脾脏微环境会诱导年轻 T 细胞出现衰老表型。

　　此外，T 细胞虽然可以通过维持较低的不稳定铁池(至少部分通过下调 IRP2 来抵抗铁死亡)在这种恶劣的环境中存活下来，但却不能诱导足够的铁摄取以改善功能。值得一提的是，补充铁可增强老年小鼠的抗原特异性 T 细胞应答。

　　为了确定衰老对不同免疫器官中 T 细胞的影响，研究人员从幼鼠和老年鼠的脾脏和淋巴结中分离出 T 细胞。结果发现，与幼鼠 T 细胞相比，老年鼠的这两个器官中 T 细胞均表现出细胞因子产生的升高，且老年脾脏的 T 细胞中细胞因子的产生更显著，衰老标志物表达更高。此外，与从淋巴结中分离的 T 细胞相比，从脾脏收集的 T 细胞活力较低且增殖能力降低。这些数据表明，暴露于衰老脾脏环境或可促进 T 细胞衰老表型。

　　进一步研究发现，老年脾脏中的 T 细胞表达高水平的与压力和炎症密切相关的蛋白质。研究人员紧接着探究了暴露衰老脾脏微环境是否足以诱导衰老 T 细胞的蛋白质特征。令人惊讶的是，老年脾脏中微环境使 T 细胞暴露于有毒的血红素和铁沉积物中，从而影响局部和全身的 T 细胞表型和功能。机制上，血红素会诱导细胞死亡并促进年轻T细胞出现多种衰老相关表型。

　　为了在衰老的脾脏中存活，T 细胞需要对铁死亡产生抵抗力，研究人员紧接着从年轻和老年小鼠的脾脏中分离出CD3 + T 细胞，并用铁死亡诱导剂 RSL3 处理。正如预期的那样，暴露于 RSL3 会促进年轻 T 细胞的细胞死亡，且老年 T 细胞在 RSL3 治疗后的存活率显著高于年轻小鼠的 T 细胞(脾脏更明显)。这些数据表明，老年脾脏中的 T 细胞对铁死亡具有抵抗力。

　　细胞铁水平受铁调节蛋白1和2(IRP1和IRP2)的调节。当铁水平高时，IRP 会与 mRNA 上的铁调节元件分离，从而使铁蛋白能够翻译用于铁储存，而编码铁转运蛋白的 mRNA 会降解，从而限制铁的吸收。在这种情况下，IRP2 会发生 FBXL5 介导的降解。事实上，与年轻脾脏 T 细胞相比，老年脾脏 T 细胞中的 IRP2 蛋白水平降低了两倍。与这些发现一致的是，缺乏 IRP2 的年轻 T 细胞比对照 T 细胞对铁死亡的抵抗力明显更强并且含有更多的铁蛋白。

　　铁是 DNA 合成和细胞增殖所必需的。为了评估铁水平对增殖的影响，研究人员在 FAC 或全转铁蛋白存在的情况下刺激年轻和衰老的 T 细胞，发现两种治疗均促进了 DNA 合成和活化的衰老 T 细胞的增殖，并增加了高度增殖 T 细胞的比例。

　　同样，铁补充增强了从老年脾脏中分离的年轻T细胞在过继转移后的增殖，这与它们对铁死亡的抵抗力增强相一致。值得注意的是，铁补充也进一步促进了从淋巴结中分离的老年T细胞的增殖。因此，补充老年小鼠体内的不稳定铁库可改善衰老T细胞的功能。

　　总的来说，该研究发现老化的脾脏是系统性损害 T 细胞功能的重要原因，强调了 T 细胞存活和功能之间的权衡，并暗示铁代谢与免疫衰老有关。

　　参考文献：

　　https://www.nature.com/articles/s43587-025-00981-4