衰老和癌症是复杂且相互关联的过程。流行病学研究表明，癌症发病率随年龄增长而增加，但并非单调递增，而是呈指数级增长，之后趋于平稳，最终在老年人群中下降。

　　虽然与年龄相关的发病率增长长期以来被归因于驱动突变的逐渐积累，但老年人群中癌症发病率和死亡率的减缓仍然是一个谜。此外，癌症和衰老具有许多共同的分子特征，这表明这两个过程之间可能存在其他机制联系。

　　2025年11月4日，来自斯坦福大学的研究团队在 Nature Aging 杂志发表题为“Aging represses oncogenic KRAS-driven lung tumorigenesis and alters tumor suppression”的文章。

　　该研究发现，在基因工程改造的人类肺癌小鼠模型中，衰老会抑制致癌基因 KRAS 驱动的肿瘤起始和生长。尤为重要的是，衰老会减弱许多抑癌基因失活的影响，其中 PI3K-AKT 通路负调控因子 PTEN 失活的影响减弱尤为显著。

　　为了评估衰老对肺肿瘤发生的影响，研究人员在携带 Kras 突变的幼年和老年小鼠中诱导肿瘤发生。肿瘤诱导 15 周后，发现老年小鼠的肿瘤负荷仅为幼年小鼠的三分之一，并且这种差异并非由肺上皮细胞转导效率降低所致。

　　肿瘤抑制基因的改变在癌症中普遍存在，为了量化衰老对肿瘤抑制基因功能的影响，研究人员随后构建了一个慢病毒载体库，该载体编码 Cre 并靶向25个已知或推定的肿瘤抑制基因，以及“sg Inert ”非靶向对照载体和靶向必需基因的 sgRNA。结果发现，年龄降低了抑癌基因失活的效应 ，其中几种已知的肺癌抑癌基因，包括Pten、p53和Nf1.在老年小鼠中的影响显著降低。

　　TP53 是肺腺癌中最常发生突变的抑癌基因。先前来自年轻小鼠的数据表明，在p53 缺失的情况下，一些肿瘤抑制基因的功能不同。因此，研究人员用携带 Cre 和 SgRNA 的慢病毒对年轻和老年KP小鼠进行处理。结果发现，年龄影响 p53 缺陷型肺肿瘤发生中的肿瘤抑制。

　　此外，在检测的抑癌基因中，PTEN失活对肿瘤抑制作用的影响随年龄增长而显著降低。值得指出的是，在任何一种情况下，年龄都不会影响Stag2、Setd2、Cdkn2c和Rbm10失活的效果，这进一步表明年龄与特定的肿瘤抑制途径相互作用，而不是一般地削弱驱动突变的作用。

　　单细胞转录组分析显示，老年小鼠的肿瘤细胞保留了与年龄相关的转录组变化，表明年龄的影响会持续到致癌转化阶段。此外，PTEN失活的后果与年龄密切相关，PTEN缺陷会降低癌细胞和肿瘤微环境中衰老的特征。这表明，Pten失活能够使衰老肿瘤及其周围组织中的细胞恢复到年轻状态，凸显了驱动基因突变的表型后果既可以影响衰老，也可以受到衰老的影响。

　　总而言之，该研究结果强调了衰老和肿瘤发生相关通路之间的相互联系，并证实了衰老的抑癌作用，这或许可以解释癌症发病率随年龄增长而减缓的现象。

　　参考文献：

　　https://www.nature.com/articles/s43587-025-00986-z