GLP-1通过门静脉周围的迷走神经减弱脂肪吸收

  GLP-1是一种新型的减肥药，不但对血糖有很好的控制作用，还对脂肪消耗有良好效果。虽然已有研究者在食物消耗、体重增加等方面研究了GLP-1对迷走神经的影响，但其对脂质和脂蛋白代谢的影响仍不清晰。本研究评估门静脉床中天然GLP-1信号传导对肝脏和肠道脂蛋白产生的影响，证明GLP-1可以通过该途径影响肠道和肝脏脂蛋白的产生。

  去年特斯拉总裁马斯克在Twitter上表示减肥成功，而他随即也分享他的减肥的秘诀——“Wegovy”. Wegovy是丹麦诺和诺德公司开发的一款胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂司美格鲁肽的商品名。该药原本作为2型糖尿病的治疗药物推出市场，然而在应用过程中，大量使用者发现除了血糖得到控制外，他们还意外获得了良好的减重效果。因此2022年6月，Wegovy正式获得美国FDA批准作为减肥药物上市。该药的上市立即让诺和诺德的市值翻倍，而司美格鲁肽也成为“小红书”等网络社交软件上疯狂种草的“减肥神药”。虽然GLP-1激动剂调控血糖代谢的机制已较为清晰，但该药的减脂机制却仍不清晰。为解析GLP-1的减脂机制，加拿大Khosrow Adeli教授团队在《Molecular Metabolism》发表研究“GLP-1 attenuates intestinal fat absorption and chylomicron production via vagal afferent nerves originating in the portal vein”，从肠脑轴的角度阐明GLP-1受体激动剂的调脂机制。

  既往研究已发现，GLP-1可通过复杂的肠-脑-肝轴调节肠道和肝脏脂蛋白的产生，但天然的GLP-1在血液循环中会被迅速降解，因此在实际应用中GLP-1的这些效果并不明显。近年来，起源于门静脉的迷走神经肠脑轴已被证明是GLP-1抗血脂的潜在通路，因此Adeli教授在本研究中尝试建立迷走神经GLP-1信号传导与肠道脂质吸收和脂蛋白产生之间的关系。研究通过建立交感神经阻断模型，并同时在小鼠门静脉注射GLP-1激动剂和拮抗剂，分析交感神经阻断前后小鼠血糖、血脂的动态变化。研究发现GLP-1的降脂作用依赖于完整的传入迷走神经信号级联和交感神经张力的传出变化。此外，结节神经节GLP-1R激动是导致餐后血浆胆固醇显著降低的主要原因，而空腹乳糜微粒和结节神经节GLP-1R活性对门静脉GLP-1的效应至关重要。本研究的结果首次表明，GLP-1是通过复杂的迷走神经肠-脑-肝轴调节餐后和空腹脂质。而通过手术、药理学或饮食干预对该信号轴的丢失，则会导致GLP-1的抗血脂作用丧失。这支持了新出现的证据，即天然GLP-1主要通过迷走神经内分泌机制起作用。

  上述研究结果表面，交感神经所介导的脑-肠-肝轴信号传导是GLP-1受体激动剂发挥降脂作用的通路。该研究结果为GLP-1受体激动剂的降脂功效提供了理论支撑，也提示司美格鲁肽等新型减肥药可用作治疗脂肪肝等代谢性疾病。

  原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9486018/