浙大团队揭示肝癌免疫治疗新靶点

　　肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌类型，其已成为一个严重的全球健康问题。尽管早期患者可以通过手术切除，但约有一半的患者最终需要全身治疗。近年来，免疫治疗取得了快速进展，但总体响应率仍低于 50%，这表明相当一部分晚期肝细胞癌患者无法从现有的治疗方法中受益。目前，对于影响肝细胞癌对免疫治疗应答的代谢决定因素，我们的理解仍然有限。

　　2026 年 5 月 27 日，浙江大学医学院许大千教授、浙江大学医学院附属口腔医院段胜仲教授、郑州大学第一附属医院任志刚医生作为共同通讯作者，在 Nature 子刊 Nature Chemical Biology 上发表了题为：Nuclear OXCT1 attenuates histone β-hydroxybutyrylation-mediated MHC-I transcription 的研究论文。

　　该研究揭示了转位至细胞核内的 OXCT1 可减弱组蛋白的 β-羟基丁酰化修饰介导的 MHC-I 转录，从而帮助肿瘤细胞免疫逃逸。

　　在这项新研究中，研究团队对接受免疫检查点阻断(ICB)治疗的肝细胞癌(HCC)患者的肿瘤活检样本进行了多组学分析，发现酮体代谢中的限速酶 OXCT1 表达升高与 ICB 疗效呈负相关，而其代谢底物 β-羟基丁酸(BHB)则表现出相反的效果。

　　从机制上来说，肝细胞癌(HCC)细胞中的葡萄糖缺乏会促进 AMPK 介导的 OXCT1 S113 位点的磷酸化，该磷酸化暴露了 OXCT1 的核定位序列，从而触发其核转位。转入细胞核的 OXCT1 与 IRF1 结合，在主要组织相容性复合体 I 类(MHC-I)和趋化因子基因位点局部消耗 BHB，并抑制组蛋白 H3K9 的 β-羟基丁酰化修饰，导致这些免疫基因的转录受到抑制，从而使肿瘤细胞逃逸 CD8+ T 细胞的识别和攻击。靶向 AMPK−OXCT1−IRF1 信号轴可使肿瘤细胞在生酮饮食下对 ICB 治疗更敏感。

　　总的来说，这些发现揭示了细胞核内 OXCT1 的非经典功能如何协调酮体代谢重编程与免疫治疗应答之间的相互作用。

　　论文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02229-7