人类造血干细胞易患脱铁性贫血

  造血干细胞(HSC)具有许多独特的生理适应，能够终身维持血细胞的产生，包括高度调节的蛋白质合成速率。研究者们受组蛋白去泛素酶MYSM1缺失引起的骨髓衰竭障碍的启发，揭示了了HSC中蛋白质合成的减少如何导致脱铁症增加。尽管蛋白质合成率没有改变，但通过阻断脱铁性贫血可以完全挽救HSC的维持。重要的是，这种对脱铁性贫血的选择性脆弱性不仅是组蛋白去泛素酶(MYSM1)缺乏症中HSC损失的基础，而且也是人类HSC更广泛责任的特征。通过MYSM1过表达增加蛋白质合成率使HSC不太容易发生脱铁性贫血，更广泛地说明了由于生理适应而在体细胞干细胞群体中出现的选择性脆弱性。

  MYSM1缺失损害人类HSC功能

  骨髓衰竭综合征4(OMIM#618116)是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是组蛋白去泛素酶MYSM1突变。这些突变中的大多数导致MYSM1功能完全丧失。为了充分表征MYSM1在人类造血中的作用，我们将AAVS1对照和MYSM1编辑的脐血CD34+造血干细胞和祖细胞(HSPCs)移植到NOD.Cg-KitW_41JTyr+PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/ThomJ (NBSGW)株的免疫缺陷和Kit突变小鼠。证实了MYSM1的正常表达对于体外和体内人类HSC的维持是至关重要的，并且在HSPCs中对MYSM1进行基因组编辑可以忠实地再现在双等位基因突变患者中观察到的骨髓衰竭表型。

  MYSM1缺失的HSC蛋白质合成率降低

  为了开始确定MYSM1缺失如何损害人类HSC功能，研究者检查了那些具有分子HSC特征的细胞的scRNA-seq数据，发现与核糖体生物发生和翻译调节有关的基因集和基因存在显著下调。通过测量对HSC中蛋白质翻译率的影响，证明了由于MYSM1的缺失导致核糖体蛋白和其他基因转录减少而导致的mRNA翻译改变。研究表明，MYSM1编辑的细胞遭受ROS的显著上调，这可能是HSC功能障碍的基础，并在进一步的实验中证实，脱铁性贫血是MYSM1缺乏症中HSC缺失的基础，也是这种疾病中蛋白质合成减少的下游，体内抑制脱铁性贫血可以完全挽救伴随MYSM1缺失的人类HSC缺陷。

  保护因子的翻译下调导致MYSM1缺陷HSC脱铁性贫血

  铁蛋白脱失增加是MYSM1缺失的HSC功能障碍的一种潜在脆弱性，研究者进行了核糖体图谱分析，以分析MYSM1缺失时mRNA翻译的特异性变化。实验的数据表明，由于MYSM1的缺失，翻译率降低，通过铁蛋白脱铁保护基因的低效翻译导致HSC耗竭。

  健康的HSC由于蛋白质合成水平低而选择性地易患脱铁性贫血

  在范科尼贫血症(Fanconi)贫血中发现的遗传性病变的HSC也对脱铁性贫血的损失敏感，这表明我们的发现与其他以HSC损失为特征的人类疾病具有更广泛的相关性。总之， HSC的低水平蛋白质合成使其易患脱铁症，脱铁症可以通过多种不同的途径激活，损害HSC的功能，并可以通过增加HSC中的蛋白质合成来缓解。

  研究的局限性

  尽管研究者们通过对一种罕见的骨髓衰竭疾病的研究，确定了人类HSC中mRNA翻译和脱铁保护之间的关系，但确定的机制可能是高度依赖于细胞类型和环境的。mRNA翻译可能在其他细胞类型的脱铁调节中发挥关键作用，但这可能通过不同的机制发生，这需要进一步研究。此外，还需要进一步研究HSC在其他疾病中是如何因脱铁性贫血而丢失的。

  论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.020