吸烟通过抑制抗肿瘤免疫改变CRC风险的可能机制

  近日，浙江大学研究团队在《BJC》上发表题为“Dissecting the pathogenic effects of smoking and its hallmarks in blood DNA methylation on colorectal cancer risk”的文章。文章指出，吸烟与结直肠癌(CRC)发病率相关，且T细胞和肿瘤相关巨噬细胞浸润较少，提示吸烟通过抑制抗肿瘤免疫改变CRC风险的可能机制。该SNP的风险等位基因G与早发性结直肠癌风险相关性较低，但与晚发性结直肠癌风险相关性较高。

  结直肠癌(CRC)是全球第三大癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。在许多观察性研究中，吸烟与CRC风险以二元和剂量依赖性方式存在稳健关联。最近的一项荟萃分析报告，与从不吸烟者相比，曾经吸烟者的CRC风险增加17%，并且CRC风险随着吸烟强度、持续时间和吸烟包年数的增加而线性增加。然而，由于吸烟与许多生活方式和社会经济因素相关，在观察性研究中很难控制所有的混杂因素。

  大量的全表观基因组关联研究(epigenome-wide association studies, EWAS)表明，吸烟可导致整个表观基因组DNA甲基化的改变，尤其是芳香烃受体阻遏因子(aromatic hydrocarbon receptor repressor, AHRR)基因位点。同时，DNA甲基化的改变也与CRC的发生发展相关。启动子区CpG位点的高甲基化与肿瘤细胞中抑癌基因的转录抑制有关，尤其是在CRC中，全基因组的低甲基化也是CRC的异常甲基化事件之一。因此，研究人员假设DNA甲基化可能是一种应答的表观遗传途径，在CRC的遗传易感性与吸烟暴露之间架起了桥梁。

  在这项研究中，目的是全面解开吸烟行为的遗传易感性和结直肠癌风险之间的复杂关系，并使用双样本MR分析研究遗传预测的吸烟相关甲基化对结直肠癌风险的影响。然后，研究人员进行了基因共定位分析和基因-环境交互作用分析，以了解吸烟如何发挥其致癌作用。

  基因可预测吸烟相关甲基化和CRC风险

  基于IVW方法，研究人员确定了68个与吸烟相关的CpG位点的甲基化与结直肠癌的风险相关(p < 0.05)，并且其中两个位点在多重检验校正后仍然存在(FDR < 0.05)。基因预测的CpG位点cg02149899甲基化水平每增加1个标准差，结直肠癌发病风险增加1.14倍(95% CI: 1.07, 1.22)。相反，基因预测的CpG位点cg17823346 [ZMIZ1]甲基化与结直肠癌风险降低相关，MR估计为0.88 (95% CI: 0.84, 0.93)。对亚中心的分层发现，42个和49个CpG位点名义上与结肠癌和直肠癌风险相关，其中5个位点重叠。这些关联均未通过FDR的多重检验校正。

  CpG位点甲基化与CRC易感性的共定位证据区域图

  据报告，吸烟与结直肠癌(CRC)发病率相关，且T细胞和肿瘤相关巨噬细胞浸润较少，提示吸烟通过抑制抗肿瘤免疫改变CRC风险的可能机制。同时，结直肠肿瘤微环境中的T细胞和肿瘤相关巨噬细胞来自骨髓和血液，与吸烟相关的血液DNA甲基化可能与这些免疫抑制和逃避现象有关。而且需要注意的是，该SNP的风险等位基因G与早发性结直肠癌风险相关性较低，但与晚发性结直肠癌风险相关性较高。CpG位点cg02149899没有被定位的基因，但该研究利用mQTL为其对结直肠癌的致病作用提供了强有力的证据，未来的湿实验室功能实验对验证本研究的发现和进一步解释其在结直肠癌发生发展中的作用具有重要意义。

  参考资料：

  https://www.nature.com/articles/s41416-023-02397-6