长期缺铁容易引发幽门螺杆菌感染性胃癌

  胃癌的发生与宿主、幽门螺杆菌感染和环境因素等都有一定关系。众所周知，幽门螺杆菌的危害与其产生的致病毒蛋白CagA与空泡毒素VacA有关。有研究表明，毒素阳性的幽门螺杆菌能够降低胃癌发生的阈值，但是并非所有胃癌患者是幽门螺杆菌感染所引起的。因此，探究除了Hp感染以外的风险因素就显得十分必要。环境因素作为致病的重要因素之一，这方面研究相对较少，具体怎样介导胃癌发病也鲜有明确报道。

  2022年发表在JCI杂志中的一篇名为《Iron deficiency linked to altered bile acid metabolism promotes Helicobacter pylori–induced inflammation–driven gastric carcinogenesis》的文章，为环境和宿主因素如何相互作用，以加重幽门螺杆菌所致的胃癌进行了深入研究，证明了Hp在缺铁条件下增加了宿主胃损伤，这是由胆酸代谢改变所介导的。

  本研究采用INS-GAS小鼠和C57BL/6小鼠作为动物实验的感染宿主，其中INS-GAS小鼠能够在感染Hp更短的时间内出现与人类癌变相似的肿瘤前病变，在低氯血症和高胃泌素血症方面与人类胃病理生理相似，更能够代表人类在相似情况下所发生的变化。对这两种小鼠进行缺铁饲料喂养造模成功后，发现铁缺乏和铁充足都不会改变Hp的感染效果，反之，Hp感染也不会造成或者加重贫铁情况。在两种喂养模式中，Hp感染小鼠的免疫细胞浸润都增加，急性和慢性炎症水平更高，且在缺铁条件下这种炎症进一步增强;缺铁饮食中，INS-GAS小鼠胃炎、胃发育不良的发生率增加。Hp感染后几种促炎趋化因子和细胞因子的水平显著增加，其中一些在缺铁条件下进一步增加。

  从缺铁饮食切换到补铁饮食时，幽门螺杆菌诱导的炎症和损伤显著降低;胃炎、胃发育不良的发生率也降低，说明Hp在缺铁情况下引起的炎症和损伤是可逆的。

  与蒙古沙鼠相比，从C57BL/6或INS-GAS小鼠分离的体内适应Hp，在两种饮食条件下，表达CagA或将CagA转运到宿主细胞的能力基本相同;VacA基因表达没有显著性差异;胃微生物群的多样性或群落结构都没有发生明显变化，说明这些因素都不是促炎表型加重的重要驱动因素。

  通过非靶向代谢组学发现，Hp感染后会改变4种主要的代谢途径：精氨酸和多胺代谢; 赖氨酸和嘌呤降解，脂肪酸代谢，胆汁酸代谢，其中胆汁酸代谢尤其值得关注，因为先前的研究表明其与胃肠道恶性肿瘤有关。为进一步确定，胆汁酸的影响，本研究对模型小鼠额外饲喂脱氧胆酸(DCA)，发现在接受DCA后能加重感染Hp所致的胃部炎症，增加了低级别胃发育不良的发生率，增强了人胃类器官的促炎和增殖信号通路，使CagA在宿主细胞中的易位显著增加，表明Cag T4SS功能的增强是缺铁条件下DCA调节炎症和损伤增加的另一机制。胆汁酸隔离药物的使用与胃癌风险的显著降低有关。胆汁酸受体TGR5与人胃疾病严重程度相关，可作为一种生物标志物。

  原文链接：https://doi.org/10.1172/JCI147822.