靶向该蛋白可挽救衰老引起的骨质流失

  骨质疏松症是一种老年人群常见的疾病，由于其增加了脆性骨折的发病率，正逐渐成为新的医学和社会负担。

  目前主流的观点认为衰老是引起骨质疏松的主要原因，而雌激素缺乏近一步加速骨量丢失的速度。破骨细胞(OC)是协调骨吸收的重要参与者，过多的破骨细胞也是导致骨质疏松表型的各种疾病中骨质流失的原因。

  尽管多种破骨细胞靶向治疗在骨质疏松症治疗中显示出良好的效果，但其副作用也不容忽视。这些局限性科研人员进一步全面表征破骨细胞的生物学特性并确定新的治疗靶点。

  2023年9月13日，来自南京医科大学附属口腔医院的科学家在Cell Death & Disease 杂志发表题为“Major vault protein (MVP) suppresses aging- and estrogen deficiency-related bone loss through Fas-mediated apoptosis in osteoclasts”的文章。

  该文章对主要拱顶蛋白(MVP)在破骨细胞中的调节作用的全面发现为破骨细胞生物学和骨质疏松症的治疗靶点提供了新的见解。

  MVP表达于破骨细胞，是拱顶纳米颗粒的细胞核糖核蛋白颗粒的主要成分，负责拱顶的大多数功能，包括各种细胞信号和运输过程。先前研究发现体内MVP缺乏会导致骨质疏松表型。然而，目前还不完全清楚MVP如何参与骨骼萎缩的进展。

  为了确定破骨细胞 MVP 在衰老引起的骨质疏松症中的作用，研究人员首先检测了其在小鼠模型中的表达。发现与年轻组小鼠相比，老年小鼠来源的破骨细胞中MVP的蛋白质水平显著下降。

  为了进一步研究 MVP 在体内调节骨质疏松的作用，研究人员使用了先前建立的MVP敲除小鼠模型，与野生型小鼠相比，该模型表现出骨质疏松表型。此外，18月龄MVP敲除小鼠较18月龄野生型小鼠表现出更严重的骨质疏松表型。

  鉴于 Fas 介导的细胞凋亡可以有效调节破骨细胞的水平，而破骨细胞的水平与衰老和雌激素相关，研究人员随后的研究发现MVP敲除会降低了Fas的蛋白水平。

  接下来研究人员想验证过表达MVP是否会改善骨质疏松症，通过局部注射腺相关病毒(AAV)在小鼠股骨中表达MVP。MVP 的 IHC 染色证明了AAV的有效性。

  μCT的结果表明异位MVP表达可部分改善骨质疏松症，H&E染色也显示相似的结果。此外，OVX模型中破骨细胞的增加被AAV-MVP中和，同时松质骨表面上的细胞凋亡活性升高。综上所述，该结果表明 MVP 可以作为预防骨质疏松症的新靶点。

  总的来说，该研究确定了MVP 是维持 Fas 稳定性的一个新因素，并阐明了 MVP-Fas 途径在破骨细胞中的重要促凋亡作用。鉴于破骨细胞 MVP 随着年龄的增长而下调，MVP 也为治疗老年人最常见的骨病提供了一个有效的靶点。

  参考文献：

  https://www.nature.com/articles/s41419-023-05928-4