头颈癌(Head and neck cancer，HNC)包括一组恶性肿瘤，其中鳞状细胞癌占病例的90%以上。HNC与烟草使用、饮酒、人瘤病毒、EB病毒、空气污染和既往局部放疗有关。HNC是全球第七大常见癌症。据估计，每年有超过600万例新发病例和约1000,325例死亡。此外，到2023年，其发病率将增加30%。这种增加趋势在口咽癌中尤为明显。

  癌症免疫疗法的概念

  在过去的2年中，免疫疗法已成为癌症的一种新型治疗方法。然而，免疫系统参与癌症预后的概念可以追溯到1893年，当时WilliamColey博士指出，癌症和手术后感染患者的结局更好。特别是，他报道了20例癌症患者，这些患者接受了热杀灭细菌引起的丹毒，即所谓的“Coleys毒素”，其预后优于未感染的患者。如今，众所周知，免疫系统在癌细胞调节中起着关键作用。更具体地说，T细胞和抗原呈递细胞是癌症免疫系统反应的基石。T细胞受体是由Allison于2018年发现的，他广泛研究了癌症中的T细胞反应。Allison和Honjo因其对免疫检查点抑制剂(ICIs)的研究而获得18年诺贝尔生理学奖。程序性细胞死亡1(PD-1)基因由Honjo等人首次发现，并在几年内发现了程序性细胞死亡配体1(PD-L1)。如今，抗PD-1/PD-L18药物正迅速成为各种类型的癌症的治疗选择，例如转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胰腺癌、铂类耐药卵巢癌、宫颈癌、肾细胞癌、胃和胃食管交界处腺癌、结直肠癌、肝细胞癌和前列腺癌

  PD-1和PD-L1作为免疫治疗剂

  PD-1/PD-L1阻断能够恢复抗肿瘤免疫应答，在R/M HNSSC病例中主要由CD8+淋巴细胞介导。值得注意的是，Chen等人已经证明，转化为HPV阳性的p16蛋白表达与HNSSC中的PD-L1表达高度相关。与HPV阴性的HNSSC患者相比，HPV阳性HNSSC患者PD-1/PD-L1阻断的缓解率更高，这种关联可能是原因。

  除PD-1/PD-L1以外的其他基于免疫的治疗方式

  Tregs是CD4+淋巴细胞的一个亚组，表达转录因子3、Foxp-3(叉头盒蛋白3)和CD25。该亚群存在于HNSSC的血液和基质中，在那里发挥肿瘤促进作用。更具体地说，Treg能够分泌抑制性细胞因子，如IL-10、IL-35和TGF-β，上调抑制受体，并通过增加CD2表达剥夺局部TME的IL-25。细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)在肿瘤内Treg中高表达。西妥昔单抗治疗后，这种表达进一步增强。西妥昔单抗是一种靶向表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体，已于2006年获得FDA批准用于HNSCC治疗。CTLA-4 Tregs在用西妥昔单抗治疗后对自然杀伤(NK)细胞功能产生抑制作用。Ipilimumab和Tremelimumab是针对CTLA-4的单克隆抗体，似乎通过Tregs的消耗恢复NK细胞的功能，从而显示出免疫治疗潜力。由于Tregs被认为促进HNSSC中的免疫抑制TME，因此它们在HNSSC的TME中的抑制可能会恢复免疫应答。值得注意的是，接受度伐利尤单抗单药治疗、曲美木单抗单药治疗组和接受联合治疗组的不良反应(如疲劳和腹泻)相似。

  除了抗CTLA-4药物外，其他对Tregs具有治疗潜力的药物包括抗TIM-3和抗LAG-3靶向药物。抗TIM-3药物正朝着T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3方向发展。此外，正在开发抗LAG-3靶向ινγ淋巴细胞活化基因3的药物。更具体地说，Eftilagimod α是一种可溶性LAG-3蛋白，可与MHC II结合，从而激活APCs以及CD8 + T细胞。当联合使用时，Eftilagimod α有望增加PD-1/PD-L1的抗肿瘤反应。一项试验预计将纳入189例R/M HNSSC受试者，联合帕博利珠单抗接受依替拉莫德α治疗，但尚未招募[NCT03625323]。关于抗TIM-3治疗，目前正在试验在02385例R/M HNSSC患者中使用INCAGN2390和抗PD-L1瑞替凡单抗INCAGNO162[NCT05287113]。这项试验的结果令人热切期待。

  其他治疗方式包括单克隆抗体，可防止NK细胞中NK2族A(NKG2A)与HLA-E结合。HLA-E是非经典HLA(人白细胞抗原)组织相容性复合体的成员，在HNSSC中过表达。NKG2A是NK细胞以及CD8 + T细胞亚群的受体。Monalizumab是第一个阻断NKG2A受体的单克隆抗体，已在上游研究中进行了评估。

  另一个可能的靶标是诱导性T细胞共刺激剂(ICOS)及其配体，诱导性T细胞共刺激剂配体(ICOSL)。INDUCE-3试验已开始研究ICOS受体激动剂抗体GSK3359609非拉迪单抗作为帕博利珠单抗的附加疗法在315例R/M HNSSCC患者中的效果[NCT04128696]。INDUCE-4试验是一项积极的试验，研究GSK3359609、非拉迪单抗联合帕博利珠单抗和5FU-铂类化疗对118例R/M HNSSC患者的影响[NCT04428333]INDUCTE-3和INDUCE-4试验的结果尚未公布。

  肿瘤疫苗

  肿瘤疫苗可用于激活免疫系统以对抗癌症的发展。它们分为预防性和治疗性肿瘤疫苗。预防性肿瘤疫苗的范例是针对乙型肝炎病毒的疫苗，它可以防止肝细胞癌的发展，以及针对HPV的疫苗，可以预防HPV相关的宫颈癌。卡介苗(BCG)疫苗是FDA批准的用于治疗早期膀胱癌的疫苗，而Sipuleucel-T是FDA批准的用于治疗前列腺癌的疫苗。Sipuleucel-T包含APC，这些APC已被重组融合蛋白PA2024离体激活。这种PA2024融合蛋白由前列腺抗原(例如前列腺酸磷酸酶)组成，前列腺抗原与免疫细胞激活剂(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)融合。

  溶瘤病毒

  溶瘤病毒(OV)具有差异靶向肿瘤细胞并破坏它们的能力，而它们不会影响宿主中的正常细胞。OV 可以通过释放病原体相关分子模式 (PAMP)、损伤相关分子模式 (DAMP) 或肿瘤相关抗原 (TAA) 直接杀死肿瘤细胞或间接增强抗肿瘤免疫应答。它们分为天然存在的OV和转基因OV，两者都可导致肿瘤细胞溶解。T-VEC(talimogene laherparepvec)是一种双重突变的HSV-1，具有感染肿瘤细胞并在其中复制的能力。它通过利用各种细胞受体(如糖蛋白，核菌素和疱疹病毒进入介质)在肿瘤细胞内完成这种感染和复制。

  HNSCC的诊断和预后生物标志物

  程序性死亡配体-1(PD-L1)表达：可靠吗?

  尽管 ICI 彻底改变了 R/M HNSCC 的治疗，但并非所有患者都有资格对 ICI 有反应。目前，应答者已被授权仅根据PD-L1在肿瘤或基质细胞中的表达接受ICI。然而，PD-L1表达水平仍然值得怀疑。KEYNOTE-012研究显示，与PD-L1表达低于1%的患者相比，即使通过免疫化学染色在至少1%的癌细胞或基质细胞中表达PD-L1，也与总生存期的提高有关。因此，这种超过1%的PD-L1表达已被指定为ICI潜在反应的标志物。尽管如此，这1%的指数一直是一个有争议的问题，因为后来的研究表明，即使是PD-L1表达低于1%的HNSSC患者也可以从ICI中受益。因此，由于PD-L1表达不被认为是评估ICI治疗潜力的可靠工具，因此已经开发了其他生物标志物，例如微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤突变负荷(TMB)。

  预测免疫治疗反应的基因组合

  最近有科学家提出了一种25基因突变特征，与TMB相比，该特征可以更好地预测ICIs对ICIs的反应。特别是，他们建议实施25个基因面板可能比高TMB评分(即TMB评分≥10)更好地预测将从ICI中受益的患者。该TMB评分≥10已被FDA指定用于批准在晚期实体瘤患者中进行帕博利珠单抗治疗。值得注意的是，Huang等人已经证明，这个25基因组合可能包括TMB评分低(即低于10)但仍能从ICIs给药中受益的患者。

  TME的主要成分及其代谢重编程作为潜在的生物标志物

  TME包括免疫细胞、基质细胞、血管细胞和细胞外基质。它被认为是一种动态实体，在癌症的发展、局部侵袭以及转移性扩散中起着至关重要的作用。在基质细胞中，癌症相关成纤维细胞(CAFs)在癌症进展中起着至关重要的作用。

  微生物组在HNSCC免疫治疗中的作用

  微生物组是指居住在人体内的微生物总和的整个基因组，即细菌，病毒，真菌和古菌。最近的研究表明，微生物组在各种类型癌症的发展中起着至关重要的作用。如饮酒与口腔癌的发病机制有关。长期饮酒会导致乙醛水平的变化，乙醛是众所周知的酒精代谢产物。此外，细菌也可能代谢酒精，从而干扰乙醛的产生。乙醛是一种剧毒物质，对DNA合成和修复机制有负面影响。口腔细菌组和口腔真菌组之间相互作用似乎在HNSCC肿瘤环境的发展中起着至关重要的作用。通过给予益生菌、益生元或合生元来修饰口腔微生物组是否可以预防HNSCC的发生，仍有待进一步的大规模研究。口腔微生物组在口腔癌发病机制中的确切作用以及益生菌或益生元在这方面的预防甚至治疗潜力将是近期的研究课题。

  免疫治疗在R/M HNSSC中的局限性

  免疫治疗可以更好地管理R/M HNSSC，因为它与改善OS和PFS有关。除了改善结局外，与化疗相比，免疫疗法还与更好的安全性有关。关于ICI的不良反应，最常见的似乎是疲劳、腹泻、食欲下降、皮疹、发热、瘙痒和肺炎;自身免疫性内分泌疾病，主要是甲状腺功能减退症;较少见甲状腺功能亢进和肾上腺皮质功能不全或垂体炎。特别是，几乎50%接受ICI的患者出现皮疹。很少发生神经系统并发症，例如格林-巴利综合征、无菌性脑膜炎、重症肌无力和视神经炎。尽管免疫治疗的效果持续时间更长，但仍有一部分患者对免疫治疗无反应，而在治疗期间可能对免疫治疗药物产生耐药。

  参考来源：Vallianou, N.G., Evangelopoulos, A., Kounatidis, D. et al. Immunotherapy in Head and Neck Cancer: Where Do We Stand?. Curr Oncol Rep 25, 897–912 (2023). https://doi.org/10.1007/s11912-023-01425-1