具核杆菌或促进结直肠癌的免疫治疗

  免疫治疗已经成功地用于治疗各种血液病和实体转移性恶性肿瘤，在临床上免疫检查点抑制剂疗法，通过抑制t细胞的抑制受体及其同源配体之间的相互作用来激活抗肿瘤免疫反应，可以引起持久的癌症消退，为癌症提供了一种新的治疗方法。免疫检查点最广泛的治疗靶点，程序化细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)及其配体PD-L1，针对这两个靶点研发的免疫疗法制剂在非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤、膀胱癌或转移性肾细胞癌患者中非常有效。但是，大多数结直肠癌(CRC)患者对抗PD -1/PD-L1治疗不敏感，只有微卫星不稳定性高和整体突变负荷高的患者才对抗PD -1/PD-L1治疗有响应。确定哪些CRC患者对anti-PD-1/PD-L1治疗有反应并且如何针对这部分人群提出改善治疗疗效的策略一直是研究者必须面对的难题。

  一个较为普遍的认知是，在不同类型的癌症中，微生物在介导肿瘤对化疗和免疫检查点治疗的反应中都起着关键作用，因此，从肠道微生物角度考虑免疫治疗响应和不响应患者的异同从而找到提高响应率的方法或许是可行的。

  2021年11月，来自同济大学医学院的秦环龙团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上刊登了题为“Fusobacterium nucleatum enhances the efficacy of PD-L1 blockade in colorectal cancer”的研究文章，该研究探索具核梭杆菌对CRC中抗PD-L1治疗的影响，发现高水平的具核梭杆菌与CRC患者对PD-1阻断剂的治疗反应改善相关，并且具核梭杆菌增强PD-L1阻断对小鼠CRC的抗肿瘤作用并延长了生存期，表明具核梭杆菌可能调节CRC的免疫检查点治疗。

  具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum, Fn)是一种革兰氏阴性厌氧菌，主要栖息在人类的口腔和胃肠道。长期以来，它一直被认为是牙周病的病原体。引人注目的是，最近在多种类型的肿瘤中也观察到了它的存在，包括食管鳞状细胞癌、胃癌和CRC。并且具核梭杆菌已被证明在结直肠腺癌和结直肠组织中积累，并通过激活E-钙粘蛋白/β-连环蛋白信号和Toll样受体(TLR)信号与结直肠癌发生相关;这种细菌还通过调节自噬促进小鼠CRC的化学抗性。此外，CRC组织中具核梭杆菌的数量与预后不良相关。据报道，具核梭杆菌与通过CRC中的MSI状态不同地宿主免疫反应。具核梭杆菌的存在与MSI高肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)呈负相关，但与微卫星稳定(MSS)肿瘤中的TIL呈正相关。就目前的种种证据而言，具核梭状杆菌的表现是促癌并且能诱导肿瘤的化疗耐受的一种“有害菌”，研究者是如何将这种看起来的有害菌和免疫治疗联系起来的呢?

  通过临床观察，研究人员共分析了41名接受PD-1阻断治疗的CRC患者，结果发现，Fn水平较高的患者对于免疫治疗的响应率更高，且通过荧光原位杂交对Fn具体存在的部位分析得知，多数Fn趋于聚集在肿瘤内部。同时高Fn水平患者具有更长的无进展生存期(PFS)，其治疗效果更好。这些结果表明，Fn可能在结直肠癌患者的抗PD-1/PD-L1治疗中发挥作用。研究主通过采用荷瘤小鼠模型和AOM/DSS原位CRC小鼠模型以及临床CRC患者肿瘤组织分化类器官等模型研究其作用机制，发现Fn增强了对PD-1/PD-L1检查点阻断的抗肿瘤反应，通过激活STING信号传导和增加干扰素-γ (IFN-γ)+ CD8+ TILs在PD-L1阻断治疗期间的积累来诱导PD-L1表达。该研究结果定义了具核梭杆菌在CRC免疫治疗中的新作用，并为临床预测PD-1/PD-L1阻断的治疗效果提供了潜在的生物标志物。

  原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-021-00840-9